Холинорецепторы.Холинергический синапс

Введение

Между аксоном одного нейрона и дендритом другого образуется контакт, который получил название синапс. Ну и понятно, что между контактирующими поверхностями нейронов находится щель - синаптическая щель, она просто заполнена жидкостью, являющейся средой, где протекают реакции. И так, мембрана аксона, который участвует в образовании синапса называется пресинаптической мембраной, соответственно, мембрана дендрита - постсинаптическая мембрана.Из пресинаптической мембраны выделяется нейромедиатор, например: ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин и другие. Значит, на постсинаптической мембране находится нечто такое, что отреагирует на выделенный нейромедиатор, "нечто такое" это - рецептор. Можно добавить еще один термин: лиганд - это молекула, которая подходит к рецептору как "ключ к замку", например: для адренергического рецептора лигандом будет адреналин или норадреналин, для холинергического рецептора - ацетилхолин и другие холиномиметики. И вот в этой статье мы подробно рассмотрим холинергические синапсы, какие рецепторы и сигнальный путь задействованы в передаче импульса.
Холинергические рецепторы делятся на два типа: M-холинорецепторы (мускариновые) и N-холинорецепторы (никотиновые) Никотиновые холинорецепторы еще делятся на Nn (нервные) и Nm (мышечные).

Ацетилхолин

Ацетилхолин - нейромедиатор, который состоит из ацетила и холина, взаимодействует с холинергическими рецепторами, является одним из основных нейромедиаторов вегетативной нервной системы, также играет большую роль в сокращении мышц.

Синтез ацетилхолина

Для синтеза ацетилхолина нам нужен ацетил-КоА и холин.Холин или витамин B4 попадает в наш организм с пищей животного происхождения, всасывается в кровообращение, проходит через гематоэнцефалический барьер и попадает в тело нейрона.Ацетил-КоА образуется в митохондриях, а именно когда пируват окисляется под действием фермента пируват дегидрогеназа. Но, ацетил-КоА не может просто взять и покинуть митохондрию! сначала он объединится с оксалоацетатом, чтобы образовать цитрат, который покинет митохондрию с помощью переносчика трикарбоксилатного аниона (tricarboxylate anion carrier system, без понятия как его правильно перевести :) ), и только в цитоплазме этот цитрат распадется вновь на ацетил-КоА и оксалоацетат.
Потом на помощь приходит холин ацетилтрансфераза, которая все это объединит в кучу и образуется ацетилхолин, который потом запихнется в секреторные пузырьки и будет ждать сигнала воздушной тревоги.

Разрушение ацетилхолина

Мы знаем, что ацетилхолин секретируется в синаптическую щель, но если бы он не разрушался, то его накопление бы привело к тому, что рецепторы на постсинаптической мембране были всегда активированы --> возбуждение постсинаптического нейрона (или мышцы) --> гиперфункция органа эффектора (например, неконтролируемое слюноотделение). Так вот для этого нам нужен фермент, который оперативненько разрушает наш ацетилхолин, и в роли этого фермента выступает холинэстераза. Этот фермент катализирует расщепление ацетилхолина в синаптической щели до холина и ацетил-КоА, которые затем могут обратно попасть в пресинаптический нейрон и быть использованными для синтеза ацетилхолина.

М-холинорецепторы

Мускарин - яд, который содержится в мухоморах, подобно ацетилхолину способен связываться с холиновыми рецепторами М-типа. Кстати, М-холинорецепторы были названы за счет того, что активируется мускарином.
М-холиновые рецепторы принято разделять еще на 5 типов: M1, M2, M3, M4, M5. Все эти рецепторы являются связанными с G-белком, то есть, в результате связывания лиганда с этим рецептором в клетке произойдет каскад реакций.
Если же M1, M3 и M5 связаны с Gq-белком, то M2 и M4 связаны с Gi-белком. об их эффектах поговорим позже, сейчас давайте разберемся где они локализуются.
Представьте все органы, которые иннервирует вегетативная парасимпатическая нервная система (железы, гладкие мышцы): так вот, эти рецепторы будут находиться на постсинаптической мембране (на мембране органа-эффектора), хотя иногда бывают исключения: М1-холинорецепторы находятся в основном в париетальных клетках желудка, при его стимуляции ацетилхолином или другим холиномиметиком - секреция желудочного сока повышается, также этот рецептор находится в ЦНС(участвует в регуляции памяти, когнитивных функций).
М2-холинорецепторы в основном находятся на пресинаптической мембране, регулируют количество ацетилхолина, который выделился, то есть, является как бы таким "ауторегулятором" Также, очень важно, что этот рецептор находится на мембране атипичных кардиомиоцитов (те, которые формируют проводящую систему сердца). Не будем вдаваться в подробности, но: стимуляция рецептора --> активация Gi-белка --> ингибирует протеинКиназу А --> неспособность фосфорилировать кальциевые каналы --> уменьшается возбуждение, проводимость сердечных узлов.
М3-холинорецепторы наиболее распространены: находятся в железах внешней секреции (слюнные железы, потовые железы, железы ЖКТ, экзокринная часть поджелудочной железы, слезные железы), очень важно знать о том, что эти рецепторы содержатся почти на всех гладких мышцах (кроме гладких мышц сосудов) - стимулируют сокращение органов ЖКТ, мочевыводящих путей. Также, М3-холинорецепторы находятся на реснитчатой мышце, при стимуляции - сокращается реснитчатая мышца, зрачок как бы "оттягивается" назад, в результате чего просвет Шлеммового канала увеличивается --> лучше оттекает водянистая влага. Довольно интересно о потовых железах: они иннервируются симпатической нервной системой, например, если мы возьмем какой-то медиальный кожный нерв плеча, то увидим, что там нет парасимпатических волокон, но ведь плечо потеет, правильно? так вот, постганглионарный симпатический нейрон, который иннервирует потовую железу выделяет не норадреналин (как все постганглионарные симпатические нейроны), а ацетилхолин, вот почему потовая железа имеет холинорецептор. Теперь поговорим о будто исключение - М3-холинорецепторы на эндотелии сосудов. При стимуляции, внутри эндотелиоцита происходит стандартный каскад реакций Gq-белка, в результате чего мы имеем повышенную концентрацию диацилглицерола и кальция. Кальций активирует кальмодулин, образуя с ним Кальций/Кальмодулин киназу(комплекс), которая способна активировать эндотелиальную НитрогенОксид синтетазу(еНОС), соответственно, будет синтезироваться нитроген оксид. Далее, нитроген оксид спокойно выходит из эндотелиоцита, попадает к гладким мышцам сосудов, активирует растворимую форму ГуанілатЦиклази, которая продуцирует цГМФ --> активирует протеїнКіназу Г --> расслабляет гладкие мышцы сосудов --> снижает давление.
М4, M5-холинорецепторы находятся в основном в ЦНС, участвуют в формировании памяти и других когнитивных функциях, при нарушении возникает синдром Альцгеймера.

Н-холинорецепторы

Nn-холинорецепторы находятся на постсинаптической мембране вегетативных ганглиев. Ну например, помните симпатический ствол возле спинного мозга, где передается сигнал с пресинаптического нейрона на постсинаптический? так вот, на мембране последнего находится Nn-холинорецептор, поэтому его еще называют ганглиозным-холинорецептором. Этот рецептор не активирует никаких G-белков, он связан с натриевым каналом, поэтому при активации этого рецептора открывается натриевый канал --> натрий входит в клетку --> заряд клетки растет --> деполяризация --> возбуждение нейрона --> проведение импульса.
Nm-холинорецепторы находятся на мембране скелетных мышц.Если быть точнее, то на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения.Этот рецептор также не активирует никаких G-белков, он соединен с натриевым каналом --> заряд клетки растет --> увеличение кальция в мышечной клетке --> сокращение(подробнее).