Адренергічні агоністи

Адренергічний синапс

Перед тим, як говорити про адреноміметики, потрібно згадати трохи звичайної фізіології.
Головним нейромедіатором адренергічного синапсу являється норадреналін, який синтезується з амінокислоти тирозину.Цей нейромедіатор синтезується, але не виділяється відразу: за аналогією з ацетилхоліном, він накопичується в секреторних везикулах, які чекають сигналу у вигляді іонів кальцію, після чого шляхом екзоцитозу покидають аксон і потрапляють в синаптичну щілину.
На постсинаптичній мембрані, яка представлена переважно будь-яким органом-ефектором(міокард, гладкий м’яз), знаходиться рецептор до адреналіну, який може бути двох видів: α та β, кожен з яких являється зв’язаним з G-білком, нижче зображена таблиця, де охарактеризовано локалізацію, вторинний месенджер та який ефект проявляється при зв’язуванні ліганду(нгорадреналіну) з певним рецептором.
Так, наприклад, коли норадрелін зв’язується з α₁-адренорецептором на мембрані гладкого міоцита судин, то активується Gq-білок, в результаті чого рівень кальцію в клітині підвищується, що призводить до скорочення міоцита, а значить скорочується просвіт судини, а значить підвищується артеріальний тиск крові.
Після того, як норадреналін прореагував з рецептором, нам потрібно зруйнувати цей нейротрансмітер, що може відбуватись двома різними шляхами:
1. В синаптичній щілині знаходиться фермент катехоламін-О-трансфераза(КОМТ), яка перетворює норадреналін в кінцеві метаболіти, які потрапляють в кров.
2. В іншому випадку, на пресинаптичній мембрані існує спеціальний білок-транспортер для норепінефрину(norepinephrin transporter, NET), за допомогою якого відповідний нейротрансміттер проникає в аксоплазму пресинаптичного волокна, де може бути знову для зберігання в секреторних везикулах(рециклінг), або ж за допомогою ферменту моноаміноксидази(МАО) перетворитись на кінцеві метаболіти, які покинуть клітину і потраплять в кров.

Адреноміметики

Класифікація адреноміметиків

І так, насамперед існує класифікація за хімічною будовою, за спорідненістю(селективністю) та  до певних видів адренорецепторів та за механізмом дії.
За хімічною будовою  адреноміметики поділяють на:

• Катехоламіни
• Адреналін
• Норадреналін
• Дофамін
• Ізопреналін
• Не катехоламіни
• Ефедрин
• Амфетамін
• Фенілефрин
• Сальбутамол
• Інші

Сенс в тому, що катехоламіни  являються  полярними  сполуками, за рахунок чого в них низька біодоступність у випадку перорального прийому, тому використовуються лише парентерально.Також, за рахунок своєї гідрофільності, вони не можуть проникати через ГЕБ, а значить не проявляють(як мінімум, при терапетивтих дозах) токсичних ефектів на ЦНС.І напевно, одне з найголовніших: катехоламіни являються ідеальними субстратами для КОМТ та МАО, тому вони не довготривалі, через те, що швидко руйнуються.

Навпаки, не катехоламіни являються ліпофільними, за рахунок чого можуть всмоктуватись з ШКТ та проникають через ГЕБ, а також дуже слабо розкладаються під дією ферментів МАО та КОМТ, а значить мають більш довготривалу дію.

Тепер класифікація за селективністю:

• Селективні: активують лише певний вид адренарецепторів, наприклад або тільки α₁ або β₁
• Неселективні: активують всі адренорецептори, за рахунок чого мають безліч побічних ефектів

І за механізмом дії адреноміметики поділяють на:

• Прямої дії: взаємодіють напряму з рецептором
• Непрямої дії: сприяють накопиченню (нор)адреналіну в синапсах, наприклад за рахунок пригнічення роботи КОМТ, NET та МАО.
• Змішаної дії

Адреноміметики прямої дії

До цієї групи препаратів належать:

• Адреналін або також відомий як епінефрин, ця речовина являється нативним нейромедіатором нашого організму, виділяється як з пресинаптичних волокон, так і з мозкової речовини наднирників у відповідь на стрес, страх або голод.Ефекти проявляються дуже швидко, але так як за своєю хімічною будовою ця молекула являється катехоламіном, то й інактивується доволі швидко, за рахунок цього не може вводитись перорально, лише парентерально(внутрішньовенно, підшкірно).За рахунок того, що він являється неселективним адреноміметиком(тобто, впливає абсолютно на всі адренорецептори), то при застосуванні цього препарату спостерігаються наступні фармакологічні ефекти:
  • Позитивний інотропний, хромотропний та дромотропний ефекти
  • Підвищення систолічного і діастолічного тиску(гіпертензія) за рахунок вазоконстрикції периферійних судин ШКТ, нирок та шкіри
  • Розширення судин серця, м’язів та мозку
  • Мідріаз
  • Бронходилатація
  • Зниження тонусу гладких м’язів ШКТ та спазм сфінктерів
  • Скорочення сфінктеру сечового міхура
  • Розслаблення тонусу гладких м’язів матки
  • Зниження секреції інсуліну, підвищення секреції глюкагону
  • У випадку перевищення терапевтиної дози можуть спостерігатись токсичні ефекти з боку ЦНС: тремор, головний біль та тревожність
  За рахунок своїх вазоконстриктивних властивостей, цей препарат іноді використовують разом з місцевими анестетиками, бо за рахунок звуження судин погіршується кровообіг в певній ділянці тіла, а значить МА не зможе так активно всмоктуватись в кров, що призведе до подовження знеболюючого ефекту а також знизить системну токсичність місцевого анестетику.
  Може використовуватись для купіровання гострих нападів бронхіальної астми, для попередження смерті від анафілактичного шоку, а також у випадках зупинки серця(хоча для останнього краще використовувати селективні бета-адреноміметики).
  Відповідно, знаючи, які ефекти викликає прийом адреналіну, можна передбачити, які побічні ефеки можуть виникати:
  • Тахікардія
  • Гіпертензія
  • Відчуття холоду в кінцівках(за рахунок звуження судин)
  • Головний біль
  А з приводу протипоказань до введення адреналіну:
  • Аритмії, інфаркт міокарда
  • Гіпертензія
  • Гіпертироїдизм(тиреоїдні гормони підвищують чутливість клітин до адреноміметиків, являється протипоказанням майже для всіх адреноміметиків)
  • Закритокутова глаукома(за рахунок розширення зіниці погіршується відтік внутрішньоочної рідини)
• Норадреналін також являється нативною речовиною для нашого організму, виділяється пресинаптичним нейроном, являється катехоламіном, тому біодоступність низька та дія короткотривала, застовується лише внутрішньовенно.
  Цей препарат має особливо гарно виражену селективність до α₁-адренорецепторів, що зумовлює його потужний вазоконстриктивний ефект, тому при підшкірному/внутрішньом’язовому введені може спричинити некроз навколишніх тканин через зменшення кровообігу.Не дивлячись на те, що цей препарат також має спорідненість до  β₁-адренорецепторів, цей препарат не завжди викликає тахікардію: за рахунок того, що норадреналін має спорідненість до альфа-адренорецепторів, які розташовані в судинах, які кровопостачають периферійні органи, але цей нейромедіатор ніяк не впливає на β₂-адренорецептори, які розташовані в судинах м’язів, ЦНС та серця.Нагадаю, що при дії на β₂-адренорецептори, судини розширюються, тим самим артеріальний тиск трохи падає.Якщо глянути на адреналін, то він має спорідненість як до альфа- так і до бета-адренорецепторів, і виходить така картина: кровопостачання периферійних органів зменшується за рахунок скорочення судин, але кровопостачання м’язів, ЦНС та серця покращується за рахунок розширення цих судин(тобто, кров перетікає з периферії в життєвоважливі органи), тобто, артеріальний може підвищитись, але не так суттєво, як у випадку з норадреналіном, бо останній не впливає на β₂-адренорецептори.Тому норадреналін зумовлює потужну гіпертензію, на яку реагують рецептори дуги аорти, що призводить до активації парасимпатичних ядер вагуса, який уповільнить роботу серця таким чином(виникає рефлекторна брадикардія).
  За рахунок своїх виражених вазоконстриктивних властивостей не бажано використовувати його разом з місцевими анестетиками.Проте, може використовуватись у випадках тяжкої гіпотензії, наприклад, внаслідок сепсису.
• Ізопреналін являється синтетичним адреноміметиком прямої дії, неселективний бета-адреноміметик(збуджує лише бета-адренорецептори), за хімічною будовою не є катехоламіном, тому не піддається впливу ферментів моноаміноксидази та катехол-О-метилтрансферази, а значить має більш тривалу дію.
  По ефектам:
  • Позитивні інотропний, хромотропний та дромотропний ефекти
  • Бронходилатація
  • Гіперглікемія
  • Розширення судин мозку, м’язів та серця

  Використовується переважно при тяжкій брадикардії(не проявляє безліч побічних ефектів, як у випадку з (нор)адреналіном), дуже рідко при нападах бронхіальної астми.

• Добутамін синтетичний катехоламін, а отже підлягає дії ферментів, дія не довготривала, вводиться внутрішньовенно, селективний агоніст β₁-адренорецепторів, проявляє позитивні інотропний, дромотропний, хронотропний, батмоторпний ефекти по відношенню до серця, дуже слабо впливає на артеріальний тиск.Може бути використаний для лікування серцевої недостатності.
• Фенілефрин синтетичний не катехоламін, має пролонговану дію(2-4 години), може бути введений перорально, являється селективним α₁-адреноміметиком, отже обумовлює потужну вазоконстрикцію периферійних судин, що призводить до підвищення артеріального тиску(гіпертензія), за рахунок чого виникає рефлекторна брадикардія(аналогічно до норадреналіну).Може бути використаний як вазоконстриктор у комплексі з місцевим анестетиком.Також використовується у вигляді очних крапель, бо розширює зіницю, що є сприятливим фактором для фундоскопії(протипоказання - глаукома).Також, в теорії може використовуватись як деконгестант(викликає вазоконстрицію слизової оболонки носа, таким чином зменшується секреція слизу)
• Мідодрин аналог фенілефрину, але довготривалість дії - до 30 хвилин.
• Ксилометазолін синтетичний не катехоламін, має виражену селективність щодо α₁ адренорецепторів, також проявляю деяку активність до α₂-адренорецепторів, починає діяти протягом 10 хвилин після застосування, а довготривалість дії – до 6 годин.Використовується як назальний спрей, за рахунок вазоконстриктивних властивостей, цей препарат зменшує набряк слизової оболонки носа, являється деконгестантом
• Оксиметазолін являється аналогом ксилометазоліну, але довготривалість дії може досягати 10 годин.
• Клонідин синтетичний препарат, за хімічною будовою не є катехоламіном, селективний α₂-адреноміметик, впливає головним чином на ЦНС.
  Згадуємо, що α₂-адренорецептори знаходяться на пресинаптичній мембрані нейронів, при активації стимулюється G_i-білок, в результаті чого цАМФ в нейроні падає, а також відкриваються калієві канали, які випускають калій з клітини, таким чином виникає гіперполяризація, а значить падає збудливість нейрона, і як наслідок - не відбувається виділення катехоламінів.Тобто, α₂-адренорецептори потрібні для того, щоб нейрон не виділяв зайвих нейромедіаторів(негативний зворотній зв’язок).
  Коли клонідин впливає на ці рецептори в ЦНС(на nucleus tractus solitarius), то падає активність всієї симпатики, і як наслідок - судини розширюються, падає швидкість проведення імпульсу в міокарді, знижується сила скорочення і так далі.Цей препарат використовується переважно при гіпертонічному кризі.  
• Бримонідин - аналог клонідину за механізмом дії, але використовується в основному у вигляді очних крапель.Основний фармакологічний ефект: зниження продукції внутрішньоочної рідини, тобто, може бути використаний для лікування глаукоми.
• Дексмедетомідин супер селективний α₂-адреноміметик, за своєю селективністю випереджує будь-який інший препарат.Використовується для седації(усиплення) пацієнтів, які знаходяться на апаратах штучної вентиляції легень(ШВЛ).Таке може бути як під час хірургічної операції, так і під час перебування пацієнта в реанімаційному відділенні.
  Цей препарат збуджує α₂-адренорецептори в ЦНС, таким чином пригнічує виділення адреналіну в адренергічних синапсах ЦНС, що зумовлює гальмування нервової системи.
• Сальбутамол - синтетичний не катехоламін, селективний β₂-адреноміметик, впливає переважно на гладкі м’язи бронхів, а саме спричинює їх розслаблення, що призводить до розширення просвіту бронхів.Може бути використаний перорально, парентерально та інгаляційно(майже завжди).
  Використовується в основному для купіровання нападів бронхіальної астми та для полегшення стану пацієнта з хронічним обструктивним захворюванням легень та для лікування гіперкаліємії(бета-агоністи підвищують експресію Na⁺/K⁺-АТФази, яка закачує калій з міжклітинного середовища в клітину, таким чином знижує рівень калію в крові, але для цього використовується переважно лише сальбутамол за рахунок своєї короткотривалості).В залежності від довготривалості дії, β₂-адреноміметики поділяють на:
• β₂-адреноміметики короткої дії діють приблизно 3-6 годин (сальбутамол, левосальбутамол, фенотерол та тербуталін)
• β₂-адреноміметики тривалої дії діють приблизно 12 годин(сальметерол, формотерол, клебутерол та бамбутерол)
• β₂-адреноміметики ультратривалоїдії діють до 24 годин(індакатерол, олодатерол, вілантерол)
• Ритодрин - селективний β₂-агоніст, але впливає переважно на міометрій матки, може бути введений як перорально так і парентерально.Фармакологічний ефект: розслаблення гладких м’язів матки, щоб попередити передчасні пологи(токолітичний ефект).

Адреноміметики непрямої дії

Ці препарати не зв’язуються напряму з адренорецептором, а сприяють накопиченню норадреналіну в синаптичній щілині.

• Амфетамін - синтетичний препарат, за хімічною будовою не являється катехоламіном, тому не підлягає дії ферментів, може бути використаний перорально.
  Діє шляхом стимуляції екзоцитозу гранул з норадреналіном, тому може виникати тахіфілаксія(з часом гранули з норадреналіном вичерплюються, тому після повторного прийому цього препарату, адреноміметичний ефект буде виражений слабше).Впливає на ЦНС, спочатку збуджує а потім пригнічує(слабість, депресія).Не використовується в терапевтичних цілях, так як викликає залежність.
• Кокаїн пригнічує канали зворотнього транспорту катехоламінів(NET), в результаті чого норадреналін просто накопичується в синаптичній щілині.

Адреноміметики змішаної дії

Ці препарати проявляють властивості як прямих так і непрямих адреноміметиків.

• Ефедрин впливає як на рецептори, так і стимулює вивільнення норадреналіну з везикул, стимулює ЦНС, але не так виражено, як амфетамін, полегшує нервовом’язову провідність.Може виникати тахіфілаксія.
• Псевдоефедрин обумовлює вазоконстрикцію судин слизових оболонок, тому може бути використаний як деконгестант(але дуже рідко використовується)