Метаболізм етанолу

Метаболізм етанолу в людському організмі

Всмоктування етанолу

Алкоголь на відміну від всіх інших органічних речовин, всмоктується ще в шлунку, але тут багато особливостей:

• Швидкість всмоктування залежить від концентрації напою та від наповнення шлунку.Наприклад, чим "слабше" алкогольний напій, тим швидше алкоголь всмоктується, наприклад, етанол із пива всмоктується швидше, аніж етанол з тієї самої горілки.Плюс, чим більше газів в напої, тим швидше всмоктується алкоголь.
  Стосовно наповнення шлунку, то на пустий шлунок людина швидше п'яніє, бо етанол просто всмоктується швидше, аніж у випадку, якщо в шлунку є високобілкова або високожирова їжа.
• У клітинах внутрішньої оболонки шлунку є фермент алкоголь дегідрогеназа, який гірше працює у жінок, ніж у чоловіків.Тобто, це означає, що у чоловіків перетворення етанолу починається ще в клітинах шлунку(але цей процес не грає значної ролі).
• Розподіл етанолу по організмі також залежить від статті.Як у жінок так і у чоловіків найбільшу частку етанолу на себе забирає печінку(бо кров від шлунку відразу відтікає до печінки по системі ворітної вени).А так як етанол може проникати через мембрани будь-яких клітин, то й клітини мозку, м'язів, міокарду і так далі також будуть підвергнуті етанолу, окрім жирової тканини, так як сюди етанол майже не проникає.А при чому тут стать? - у жінок апріорі краще розвинута підшкірна клітковина(за рахунок цього у них шкіра гладка), яка складається з жиру.Тобто, у жінок частка жирової тканини більше, аніж у чоловіків( це норма).Але ця жирова тканина взагалі ніяк не реагує етанол, а це означає, що іншим клітинам доведеться забрати на себе "зайвий" етанол, зокрема це стосується печінки, яка таким чином візьме на себе більший удар.

Біотрансформація етанолу

Основний орган, який каталізує перетворення етанолу - це печінка, яка отримує етанол із ворітної вени(а ця збирає кров від шлунку).
Етанол легко проникає через клітинну мембрану за рахунок звичайної дифузії.
Коли опинився в цитоплазмі, то тут є два основних шляхи, про які ми зараз поговоримо.

Основний шлях метаболізму етанолу, який забезпечує перетворення приблизно 90% етанолу розпочинається ферментом алкоголь дегідрогеназа, яка є цинк-залежним ферментом.Цей фермент окислює наш етанол до ацетальдегіду, але при цьому NAD⁺ відновлюється до NADH.
Далі ацетальдегід під дією ацетальдегід дегідрогенази, яка знову ж таки є цинк-залежним ферментом, перетворюється в ацетат, який може перетворитись в ацетил-КоА, але для цього потрібні деякі ферменти, зокрема ацетил-КоА синтаза.

Тепер трохи про ацетальдегід - найтоксичнішу речовину із усього цього шляху.Ця молекула може покидати цитоплазму клітини та потрапляти в системний кровообіг, де буде проявляти виражені токсичні ефекти на ЦНС, що призводить до нудоти, головних болей, іноді навіть може підійматись температура тіла, спостерігатись запаморочення та навіть виникати коматозний стан.
Таку ситуацію можна викликати і штучно: є різні препарати(найвідоміший - тетурам), які пригнічують фермент ацеальдегід дегідрогеназу, внаслідок ацетальдегід просто накопичується, що призводить до появи вищеописанних симптомів.Але навіщо це використовувати? - таким чином ми можемо викликати умовний рефлекс у людини, яка намагається кинути вживати алкоголь(тобто, людина вживає алкоголь -> у неї накопичується ацетальдегід -> з'являються токсичні ефекти -> мозок починає асоційовувати алкоголь із цими ефектами).
Також, ось цей ацетальдегід може зв'язуватись з деякими внутрішньоклітинними білками, утворюючи з ними комплекс.Потім цей комплекс виходить на мембранну гепатоциту.Сюди приходять різні імуннокомпетентні клітини, які вважають ось цей комплекс як антиген, відповідно, починають виробляти антитіла, які помічають наш гепатоцит вцілому.Ну і зрозуміло, що призводить по-перше, до втрати функції клітини, а далі може відбутись фагоцитоз гепатоциту, так чи інакше це все призводить до розвитку запального процесу, який може розповсюджуватись і на інші сусідні клітини - розвивається гепатит.В результаті смерті гепатоцитів ми втрачаємо основну клітинну масу печінки, а значить і втрачаємо її функціональність.Однак, організм має "компенсаторні механізми" у вигляді розростання фібробластів, тобто, у нас відбувається заміщення сполучною тканинною, яка не має чітко виражених функцій, і у пацієнтів розвивається фіброз печінки.

І ось тепер з приводу того, чому алкоголь має поживну цінність.Ви помітили, що при його метаболізмі у нас утворюються молекули NADH? - далі ці молекули прямуюють в матрикс мітохондрії, де відбуваються реакції електрон транспортного ланцюгу з подальшим окислювальним фосфорилюванням, що веде до утворення енергії у вигляді молекул АТФ, а також побічним продуктом утворюються вільні радикали(ми про них ще згадаємо).Згадуємо, що АТФ є інгібітором реакцій циклу Кребса, глюконеогенезу та в певній мірі гліколізу.Натомість, у нас стимулюється процес ліпогенезу - синтезу жирів.Згадуємо про ацетил-КоА, який утворюється із ацетату - навіщо він нам потрібен? - в нормі він повинен об'єднатись з оксалоацетатом(із ЦТК) та утворити цитрат, який далі піде по реакціям ЦТК та утворювати енергію.Але енергії у нас і так достатньо, чи буде гепатоцит за таких умов запускати всі ці процеси? - ні.Значить, ацетил-КоА буде просто накопичуватись? - ні, він буде використаний як субстрат для ліпогенезу.Коли у нас утворюються ліпіди, то вони повинні в нормі транспортуватись у вигляді ліпопротеїнів до периферійних тканин, але не в нашому випадку, бо: 1) порушується синтез ApoB білків, бо вільні радикали(вище обговорили) просто їх пошкоджують 2) фосфоліпіди та холестерин піддаються окисленню тими самими вільними радикалами.Окрім цього, вільні радикали можуть пошкоджувати саму клітинну мембрану гепатоциту, що призведе до апоптозу клітини, що може призводити до гепатитів/ожиріння/фіброзу печінки.

В результаті пригнічення синтезу глюкози(глюконеогенезу) може розвиватись гіпоглікемія, але це не так цікаво, натомість ми поговоримо про ацидоз.Ацидоз - зниження показнику pH крові нижче норми(норма = 7.35), що може розвиватись внаслідок накопичення кислих органічних речовин(лактату, кетонових тіл).І ось давайте поговоримо спочатку про лактат: ця речовина утворюється під дією лактат дегідрогенази, яка перетворює піруват в молочну кислоту, але при цьому окислюється NADH до NAD⁺.В нормі ця реакція потрібна для того, щоб NADH не накопичувалось, тобто, наприклад ми знаходимось в стані гіпоксії - мало кисню, а чи можуть відбуватись реакції електрон транспортного ланцюгу в таких умовах? - ні.Якщо не відбуваються реакції ЕТЦ, то куди нам подіти NADH ? - накопичувати їх точно не варіант, бо це призведе до зупинки гліколізу.Так от, щоб не накопичувати NADH, наш організм скидає ці електрони на піруват, який перетворюється в лактат, а NADH окислюється до NAD⁺ і може знову бути використаний в реакціях гліколізу, таким чином ми забезпечуємо безперервність гліколізу - єдиного постачальника енергії в анаеробних умовах.Так от, коли ми вживаємо алкоголь, то в нас багато NADH і організм починає думати таким же самим методом, в результаті у нас утворюється багато лактату, який викидається в кров.
Тепер про кетонові тіла: ацетил-КоА окрім ліпогенезу може бути використаний для синтезу кетонових тіл, які також викидаються в кров і допомогають лактату закислити наш організм - ось впринципі і все.

Цим можна пояснити, навіщо людям з алкогольною інтоксикацією вводять глюкозу: 1)запобігання гіпоглікемії та 2)більше пірувату, відповідно, більше лактату ми можемо утворити, а значить більше NAD⁺ утворити(співвідношення NADH/NAD⁺ дуже важливе, і в нормі NAD⁺ повинно бути набагато більше).

Інший шлях метаболізму етанолу бере на себе 10%(в нормі) цієї речовини та відбувається за участю ферментів цитохрому(які знаходяться в гладкому ЕПР).
Тут все доволі просто: фермент CYP2E1 перетворює етанол в ацетальдегід, але при цьому замість NADH утворюються вільні радикали, які є токсичними молекулами - вони можуть взаємодіяти з будь-якими органічними речовинами, зокрема, білками та ДНК, але до цього повернемось пізніше.
Знову ж таки, ацетальдегід під дією CYP2E1 перетворюється в ацетат, а побічним продуктом реакції також будуть вільні радикали.
Для знешкодження вільних радикалів нам потрібні ферменти та речовини із антиоксидантної системи, які зокрема представлені вітамінами Е та С, глутатіоном та каталазою.Всі ці молекули знешкоджують вільні радикали, таким чином запобігаючи пошкодженню ДНК, що в подальшому може призвести до апоптозу клітини або ж розвитку пухлини.
Як добре, що цим шляхом метаболізується лише 10% етанолу, чи не так? - а тепер уявіть, що б було, якби 50% алкоголю перетворювалось цим ферментом, що б тоді було? - чим більше етанолу перетворюється за допомогою CYP2E1, тим більше вільних радикалів утворюється.
Так от не все радужно: чим більше та чим частіше людина вживає алкоголь, тим активніше стає CYP2E1, наприклад, через декілька місяців активного алкоголізму, цей шлях метаболізму етанолу буде забирати на себе вже 30%, відповідно, кількість вільних радикалів також зростає, а значить і ризик розвитку пухлин також зростає.