Обмін фенілаланіну, тирозину, метіоніну, серину та гліцину

Обмін фенілаланіну

Почнемо ми з найскладнішого - обміну фенілаланіну.
Фенілаланін та тирозин структурно схожі між собою(єдина різниця в наявності -OH групи), тому ми можемо фенілаланін перетворити в тирозин, просто додавши гідроксильну групу. Для цього нам потрібен в першу чергу фермент, який в даному випадку називається фенілаланін гідроксилазою.Як кофактором для цього ферменту нам потрібна молекула тетрагідробіоптерину(ТГБП).Ця молекула не є вітаміном: наші клітини і самі справляються з її синтезом.Відповідно назви, ця молекула має чотири атоми гідрогену - ТЕТРА + ГІДРО.Ну і зрозуміло, що ми за потреби можемо забрати ці атоми гідрогену, тобто, ця молекула слугує донором гідрогенів.Далі в нас є молекулярний оксиген(два атоми оксигену, з'єднані між собою - O₂).
І ось тепер наш фермент бере відриває ДВА атоми гідрогену від нашого ТГБП, тобто, в результаті у нас утворюється молекула з двома атомами гідрогену - ДИгібдробіоптерин(ДГБП).Далі ми беремо ОДИН атом оксигену і об'єднуємо його з двома атомами гідрогену(ті самі, що відщепились від ТГБП) - утворюється вода(H₂O).В нас було два атоми оксигену, ми використали один, значить залишився ще один: цей атом приєднається до бензольного кільця фенілаланіну, таким чином, у нас з'являється гідроксильна група.І ось у нас утворився тирозин.А для того, щоб відновити ДГБП назад до ТГБП в нас є фермент ДГБП редуктаза, яка використовує як донор гідрогенів молекулу НАДФН, тобто, окислює її до НАДФ⁺, і в нас знову утворюється ТГБП.
І ось цей тирозин він може піти двома шляхами: під дією ферменту тирозин гідроксилази(знаходиться в ЦНС) або ж ферменту тирозинази(знаходиться в пігментних клітинах) він перетворюється в 3,4-диоксифеніаланін(ДОФА), а потім під дією декарбоксилази - в дофамін, а ми знаємо, що ось ця речовина являється нейромедіатором ЦНС.Тому якщо на цьому рівні відбудеться якесь порушення(ензимопатія) - то тоді виникають проблеми з передачою сигналів в мозку(особливо це стосується структур на рівні середнього мозку).
Ну а інший шлях метаболізму(цей шлях являється більш "енергетичним"(катаболічним), так як в результаті у нас утворюються молекули, з яких можна отримати енергію) тирозину ми зараз розглянемо нижче.
Далі в нас є фермент тирозин амінотрансфераза, кофактором для якого слугує піридоксальфосфат.Ця реакція дуже проста, бо це звичайне трансамінування: аміногрупа від тирозину перекидується на альфа кетоглутарат(який таким чином перетворюється на глутамат), а замість аміногрупи сюди приходить кето група, і наш тирозин перетворюється в пара-окси фенол піруват. Далі в нас є фермент діоксигеназа, який знову ж таки бере два атоми оксигену, і буде з ними проводити різні махінації.Ми беремо відщеплюємо карбоксильну групу у вигляді вуглекислого газу(реакція декарбоксилювання).Один атом оксигену прикріплюється до кето групи - утворюється ще одна карбоксильна група.Тобто, виходить що ми відщепили одну карбоксильну групу - залишилась лише кето група(C=O), і ми сюди приєднали оксиген(утворилось COO) - зробили карбоксильну групу.А інший атом оксигену використовується для утворення гідроксильної групи на бензольному кільці.В результаті всіх цих заумних реакцій у нас утворюється гомогентизинова кислота.
Далі фермент гомогентизинат діоксигеназа знову використовує молекулярний оксиген і "рве" зв'язки в бензольному кільці - молекула ніби розплітається - утворюється малейлоацетат
Потім в нас з'являється фермент ізомераза, який перетворює всю цю справу в фумаратацетоацетат.br< І останнім ферментом у нас являється фумаратацетоацетаза, яка за допомогою води(реакція гідролізу) розщеплює цю молекулу на дві частини - фумарат і ацетоацетат.
Ми знаємо, що фенілаланін та тирозин являються як глюкогенними, так і кетогенними амінокислотами.Це обумовлено тим, що кінцевими продуктами їх розпаду являються фумарат та ацетоацетат.Тобто, фумарат являється одним із проміжних продуктів реакцій циклу Кребса, а значить може бути використаний для глюконеогенезу.
А ацетоацетат ми зустрічали в кетогенезі.

Ензимопатії обміну фенілаланіну

Альбінізм.
Ця патологія виникає внаслідок дефіциту/мутації гену, який кодує білок тирозиназу(фермент, який каталізує перетворення тирозину в 3,4-диоксифенілаланін, знаходиться ЛИШЕ В ПІГМЕНТНИХ КЛІТИНАХ), в результаті чого у нас не утворюється 3,4-ДОФА, а ця речовина дуже важлива для утворення меланіну - пігменту шкіри.Ну і зрозуміло, що якщо в нас немає пігменту шкіри, то шкіра в нас буде без кольору - біла, а що стосується радужки ока, то вона буде синього забарвлення.

Паркінсонізм.
Виникає при дефіциті ферменту тирозин гідроксилази, в результаті чого порушується утворення 3,4-ДОФА в ЦНС, а це означає, що не буде утворюватись дофамін - важлива речовина для передачі сигналу в межах ЦНС.Особливо чітко виражені порушення будуть в структурах середнього мозку, що призведе до нечітких рухів, тремору, можливо навіть депресії, тощо.

Тирозинемія І-го типу.
Виникає при дефіциті ферменту фумарат ацетоацетази(останній фермент "катаболічного" шляху), яка каталізує розпад фумаратоцетоацетату.Зрозуміло, що якщо не буде цього ферменту, то ця речовина буде просто накопичуватись.Ну і окрім накопичення фумаратоацетату, також буде спостерігатись підвищенна кількість фенілаланіну/тирозину в крові, що відіграє певну негативну роль на функціонуванні печінки, нирок та мозку.
З метою запобігання ускладнень від цього захворювання, пацієнтам призначають дієту, низьку на фенілаланін.Окрім цього, є препарат нитизинон(антагоніст гідроксифенілпіруват дегідрогенази), який запобігає утворенню гомогентизинової кислоти, і таким чином ми ще й запобігаємо утворенню фумаратоацетату.

Тирозинемія ІІ типу.

Виникає при дефіциті ферменту тирозин амінотрансферази, в результаті чого перестає функціонувати "катаболічний" шлях метаболізму тирозину, що призводить до його накопичення.Характерними симптомами являються недостатній фізичний/розумовий розвиток, гіперкератоз шкіри, кератоз рогівки(особливо запам'ятайте останнє).При цьому не спостерігаються суттєві ушкодження печінки та нирок, а дієта з низьким вмістом тирозину та фенілаланіну суттєво полегшує стан пацієнта, при цьому ураження шкіри та очей швидко стабілізуються.

Алкаптонурія та охроноз. Алкаптонурія виникає при мутації ферменту гомогентизат оксидази, в результаті чого у нас порушується перетворення гомогентизинової кислоти до малейлоацетату.Тобто, гомогентизинова кислота просто накопичується в органах.Коли її стає дуже багато, то вона полімеризується між собою, і ось цей полімер може відкладатись в органах, які багаті на колаген(сполучна тканина, але це особливо стосується хрящів) - розвивається охроноз.

Фенілкетонурія I-го типу.
Це захворювання викликане дефіцитом ферменту фенілаланін гідроксилази, внаслідок чого ця амінокислота не може перетворитись в тирозин.Фенілаланін накопичується в клітинах та біологічих рідинах(наприклад, в крові), що викликає ацидоз.
Фенілаланін в своїх високих концентраціях має токсичну дію на центральну нервову систему, шляхом пригнічення списку ферментів: піруват кінази(синтез енергії), тирозинази(синтез меланіну), тирозин гідроксилази(утворення катехоламінів), тощо.В додачу до цього, фенілаланін конкурує з іншими ароматичними амінокислотами(тирозин, триптофан), що призводить до дефіциту цих молекул в нейроні.
Новонароджені з данною патологією спочатку виглядають здоровими, але потім, через декілька місяців починають проявлятись перші симптоми: блювання, гіпотонія м'язів, в'ялість, сонливість.Якщо на таку дитину не звертати уваги, то вона просто відстане як в фізичному так і розумовому розвитках.
Найоптимальнішим методом лікування буде дієтотерапія - обмеження кількості споживаного фенілаланіну, тобто, з раціону харчування потрібно виключити м'ясо, рибу, молоко, крупи.Харчування повинно бути спеціально підібраним для данної особи.

Фенілкетонурія ІІ-го типу.
Виникає при мутації ферменту дигідробіоптерин редуктази, тобто, ми не можемо відновити ДГБП до ТГБП, що призводить до неможливості перетворення фенілаланіну в тирозин.В данному випадку обмеження кількості фенілаланіну в раціоні не допомогає, так само як і просте введення ТГБП(не проникає через гематоенцефалічний бар'єр).Найоптимальнішим варіантом(хоча ефективність його залишає бажати кращого) буде введення L-ДОФА та 5-окситриптофану задля того, щоб забезпечити хочаб мінімальний синтез нейромедіаторів.

Метіонін

Нагадаю, що метіонін - це одна із сірковмісних незамінних амінокислот.
В наших клітинах є спеціальний фермент - метіонін аденін трансфераза.Цей фермент використовує АТФ не просто як джерело енергії: ми знаємо, що АТФ - це аденозин(аденін + рибоза) + три фосфатні групи.Ми беремо і відщеплюємо аденозин від цих фосфатів.І ось цей аденозин ми беремо і прикріплюємо до нашого метіоніну.І в нас утворюється S-аденозинметіонін("S" означає, що зв'язок встановлений на атому сірки).І ось в такому випадку, на атомі сірки з'являється позитивний заряд, за рахунок якого наша молекула ніби дестабілізується.І як ми бачимо на малюнку нижче, до нашої сірки прикріплена метильна група.І ось тепер за рахунок появи цього позитивного заряду, ми можемо відірвати нашу метильну групу, якщо потрібно.
В нас є фермент метил трансфераза, який за потреби бере і відщеплює цю метильну групу, чіпляє її на іншу молекулу(наприклад, це потрібно при синтезі нуклеотидів, тому ми розуміємо що цей процес відбувається не просто так).Тобто, відбувається реакція метилювання.І кінцевим продуктом реакції у нас утворюється S-аденозингомоцистеїн.
В наступній реакції, нам потрібен фермент S-аденозингомоцистеїназа, який просто бере і відщеплює залишок аденозину - у нас утворюється просто вільний гомоцистеїн.
І ось давайте детальніше розберемо чому цей гомоцистеїн такий поганий, і чому лікарі намагаються зробити його рівень в крові якомога меншим.
По-перше, гомоцистеїн може взаємодіяти з ApoB білком ліпопротеїнів, що в свою чергу призводить до модифікації останього, а це означає, що клітина більше не буде здатна розпізнати цей пошкоджений ліпопротеїн, тобто, він просто буде далі плавати в крові, таким чином це являється ризиком розвитку атеросклерозу.Ну і також, в деякій мірі гомоцистеїн збільшує кількість вільних радикалів(супер оксид аніон).
По-друге, велика кількість цієї речовини являється ризиком розвитку гіпертензії: зменшується продукція нітроген оксиду(NO) - головної "локальної" судинорозширюючої речовини.
По-третє, зменшується синтез простациклінів(антиагреганти), тобто, підвищується рівень активації тромбоцитів - полегшується тромбоутворення(а це не дуже добре).Окрім цього, зменшується експресія генів антикоагулянтів - протеїну C та антитромбіну ІІІ.Паралельно з цим підвищується активність факторів згортання крові.
Також, погіршується активність ферменту лізил оксидази, яка бере участь в синтезу колагену, тобто, виникають проблеми зі шкірою(дермою) та сполучною тканиною всіх органів, що особливо стосується судин.

І як ми бачимо, гомоцистеїн - не дуже дружелюбна молекула, тому нам потрібно від неї якомога скоріше спекатись.
Для цього є фермент метіонін синтаза(деякі джерела позначають її як синтетазу, однак це не так і важливо), для якої кофактором являється вітамін Б₁₂, а також тут потрібна 5-метилен-тетрагідрофолієва кислота(5-ТГФ).Цей фермент забирає метильну групу від нашої 5-ТГФ, і переносить її на гомоцистеїн.Цей процес перенесення метильної групи відбувається опосередковано через кобаламін(про це буде окрема стаття).Ми забрали метильну групу від 5-ТГФ, і в результаті у нас утворюється звичайна тетрагідрофолієва кислота, яка потім буде перетворена в 5,10 - метилен-ТГФ і буде використана для синтезу нуклеотидів.Ось тут давайте зупинимось.
Якщо в організмі буде дефіцит вітаміну Б₁₂, тоді ця реакція не буде протікати(бо цей вітамін являється коферментом).Якщо ця реакція не буде протікати, то тоді 5-ТГФ не буде перетворюватись в ТГФ, що в свою чергу, призводить до неможливості утворення 5,10-метилен-ТГФ, який особливо важливий для синтезу нуклеотидів, тобто, порушується синтез ДНК.Згадуємо, що в нас є стовбурові клітини, які дуже активно діляться, таким чином дають початок різним клітинам, в тому числі еритроцитам.Якщо вони активно діляться, то їм потрібно багато нуклеотидів.А в нашій ситуації ми не можемо утворювати нуклеотиди(особливо це стосується тимідинових нуклеотидів), а значить ми не можемо утворювати правильні клітини.
Ну а випадку з дефіцитом вітаміну Б₉, то думаю тут все вже зрозуміло.

Рухаємось далі.
Далі нам потрібен фермент цистатіонін-β-синтаза, коферментом для якого являється активна форма вітаміну Б₆ - піридоксальфосфат.В процесі цієї реакції ми беремо серин і об'єднуємо його разом з нашим гомоцистеїном, але при цьому ще відщеплюємо молекулу води.І в кінці-кінців у нас утворюється цистатіонін.
Далі під дією ферменту цистатіонін-гама-ліаза ми відщеплюємо залишок цистеїну а також молекулу амоніаку, все це відбувається за допомогою гідролізу(використовуємо воду).У нас утворюється альфа-кетобутират.
Далі в нас відбувається реакція декарбоксилювання(виділяється вуглекислий газ), але під дією ферменту дегідрогенази, кінцевим продуктом реакції ми отримуємо пропіоніл-КоА.
Далі ці реакції ми вже зустрічали, але давайте ще раз розглянемо.
В нас є фермент пропіоніл-КоА карбоксилаза, який зрозуміло з назви, каталізує реакцію карбоксилювання.Донором карбону у нас виступає молекула гідрокарбонат-іону, а джерелом енергії буде АТФ.І важливо, що кофактором для цього ферменту буде вітамін Б₇(біотин).У нас утворюється метилмалоніл-КоА.
В останній реакції нам потрібен фермент метилмалоніл-КоА мутаза, для якого коферментом буде вітамін Б₁₂.І в нас утворюється сукциніл-КоА, який являється одним із проміжний продуктів реакцій циклу Кребса.

Ензимопатії обміну метіоніну

Гомоцистеїнемія.
Як правило, виділяють дві групи причин виникнення данної патології:

• Гіповітамінози Б₆, Б₉, Б₁₂, які потрібні для функціонування ферментів метіонін синтази, цистатіонін синтази та метилен-ТГФК-редуктази.Якщо не працює метіонін синтаза, то просто-напросто реакція не може відбуватись, а якщо не працює метилен-ТГФК-редуктаза, то в нас не буде 5-метилен-ТГФК, яка являється необхідною для реакції перетворення гомоцистеїну в метіонін.
• Генетичні порушення
• Мутація цистатіонін-синтази - рівень гомоцистеїну підвищується в 40 разів
• Мутація метилен-ТГФК-редуктази - рівень гомоцистеїну значно вище норми
• Мутація метіонін синтази - зареєстровано декілька випадків

Щодо лікування, то при дефіциті цистатіонін синтази пацієнтам слід призначати супердози вітаміну Б₆(500мг/день).При дефіциті метилен-ТГФК-редуктази пацієнтам слід вживати великі дози фолієвої кислоти(5мг/день).Ну і зрозуміло, що потрібно знизити кількість метіоніну в дієті.

Гліцин та серин

Розглянемо як синтезуються ці амінокислоти.Зрозуміло, що якщо вони можуть синтезуватись, то вони являються замінними.
Одним із проміжних продуктів гліколізу у нас являється 3-фосфогліцерат.
В нас є фермент фосфогліцерат дегідрогеназа, який просто бере і забирає атоми гідрогену від нашої молекули, таким чином відновлює NAD⁺ до NADH, і кінцевим продуктом у нас утворюється 3-фосфоокси піруват.
Потім у нас відбувається реакція трансамінування, за допомогою ферменту фосфосерин амінотрансфераза, при цьому ми забираємо аміногрупу від глутамату(перетворюється в альфа кетоглутарат) і перекидуємо її на фосфоокси піруват - утворюється 3-фосфосерин, тобто, по-суті, ми утворили серин, але на ньому просто сидить фосфатна група.
Далі нам потрібен фермент фосфосерин фосфатаза, який за допомогою води відщеплює нашу фосфатну групу - утворюється звичайний серин.

І ось тепер, використовуючи серин, ми можемо синтезувати гліцин.Є фермент серин гідрокси метилтрансфераза, який бере звичайну тетрагідрофолієву кислоту(ТГФ) і в процесі цієї реакції, перетворює її в 5,10-метилен-ТГФ, а серин стає гліцином.
Тобто, ця реакція дуже важлива якраз за рахунок утворення 5,10-метилен-ТГФ, тому вам бажано її запам'ятати.