Смерть клітини - апоптоз та некроз

Апоптоз

Апоптоз — смерть клітин в живому організмі через активацію генетично запрограмованих механізмів, що передбачають її загибель. Апоптоз не завжди передбачає пошкодження, апоптоз — це "самогубство" клітин, яке відбувається через активацію певних ферментативних систем клітини, які призводять до її смерті.Відповідно, якщо апоптоз відбувається під дією ферментів, то цей процес є енергозалежним.
Апоптоз — фізіологічний процес, має значення для підтримання тканинного гомеостазу, імунних реакцій, старіння організму. Основна біологічна роль апоптозу полягає в підтриманні рівноваги між проліферацією(розростання тканини) та загибеллю клітин(зменшення тканини), що відбувається в межах нормального фізіологічної норми.Наприклад, оновлення ентероцитів слизової оболонки ШКТ кожні 5 днів - це апоптоз: стовбурові клітини починають ділитись, виділяють певні біологічно активні речовини, які кажуть старим ентероцитам що пора помирати, бо зараз їм прийде заміна.Якщо ж цей процес порушується, то спостерігається потовщення, розростання слизової оболонки ШКТ.Як правило, апоптоз не має поширеного характеру: помирає обмежена кількість клітин.
Програма апоптозу може бути запущена або в результаті зменшення дії на клітину факторів "виживання", або через припинення отримання сигналів про виживання. Наприклад, його може викликати зв'язування факторів некрозу пухлин (ФНО) або трансформуючого фактора росту-бета (TGF-β) з відповідним рецептором на поверхні клітини.Коли деякі гормони, наприклад, інсулін та інсуліноподібний фактор росту-1 пригнічують перехід клітини в апоптотичний стан.

Морфологічні зміни клітини

Морфологічно(зміни в клітині) апоптоз виражається у втраті клітиною води(відповідно, клітина зменшується в розмірах) через дії ферментативних транспортних систем(натрій-калієвий насос), що регулюють обсяг води, калію, натрію, хлору та іонів. Внаслідок цього відбувається конденсація хроматину(каріопікноз та каріорексис) та ущільнення цитоплазми. Утворюються так званні "апоптозні тільця": вся клітина розділяється на маленькі кульки, стінка яких представлена звичайною клітинною мембраною, а всередині може бути ділянка цитоплазма, непошкоджена органела, хроматин і так далі. Апоптозні тільця прикріплюються до сусідніх клітин(якщо в складі апоптичного тільця знаходиться щось корисне, наприклад, органела, то сусідня клітина з радістю поглине цю кульку та буде використовувати органелу для своїх потреб), що забезпечується наявністю специфічних білків адгезії на мембрані апоптозних тіл.

Апоптоз в нормі

Апоптоз відбувається в ембріогенезі: спочатку пальці на руках ембріона з'єднані між собою(як у жаби), але потім відбувається апоптоз - ці з'єднання зникають.Для дорослих апоптоз відіграє важливу роль, бо якщо цей процес порушується, то розвивається пухлина: наприклад, на клітину подіяли певні хімічні чинники, що призвело до пошкоджень ДНК, які не можуть бути виправлені системою репарації, а це означає, що клітина може почати синтезувати якісь незрозумілі білки, а у випадку, якщо така клітина з пошкодженим ДНК почне ділитись, то в придачу ще й розвинеться пухлина.Щоб такого не сталось білок p-53 аналізує генетичних матеріал і розуміє, що з клітиною щось не те і запускає процес апоптозу. Важливо зазначити, що в результаті апоптозу запалення не виникає, так як продукти розпаду клітин(які являються прозапальними) не потрапляють в навколишнє середовище(пакуються в апоптичні тільця).

Некроз

Загальна характеристика некрозу

Некроз — омертвіння, загибель клітин і тканин у живому організмі, при якому їх життєдіяльність повністю припиняється.Відмінністю від апоптозу є те, що клітина ніяк не може вплинути на некроз, і як правило такому явищу піддається велика кількість клітин або ж навіть ціла тканина, ділянка тіла(коли апоптоз - обмежений), процес не залежить від специфічних ферментів каспаз, а отже є енергонезалежним.Некротичний процес проходить ряд стадій, що дозволяє говорити про морфогенез некрозу:

• Паранекроз подібний до некротичних змін, але оборотний
• Некробіоз — незворотні дистрофічні зміни, що характеризуються перевагою катаболічних реакцій над анаболічними
• Смерть клітини, час настання якої встановити важко
• Аутоліз — розкладання мертвого субстрату під дією гідролітичних ферментів загиблих клітин і макрофагів

Некроз частіше виникає у функціонально активних паренхіматозних структурах (функціонально обтяжених відділах міокарда, проксимальних і дистальних відділах нирок, нейронах головного мозку тощо). Некрозу можуть піддаватися частина клітини, клітина, група клітин, ділянка тканини, орган або цілий орган чи частина тіла. В одних випадках його визначають лише за допомогою мікроскопічного дослідження, в інших — він добре помітний неозброєним оком. Мікроскопічні ознаки некрозу — характерні зміни клітини і міжклітинної речовини. Зміни клітини стосуються як ядра, так і цитоплазми. Ядро зменшується, відбувається конденсація (ущільнення) хроматину — каріопікноз , ядро розпадається на грудочки (каріорексис) і розчиняється (каріолізис). Пікноз, рексис і лізис ядра — це послідовні стадії процесу, які відображають динаміку активації гідролаз — рибонуклеази та дезоксирибонуклеази. Це призводить до відщеплення від нуклеотидів фосфатних груп і вивільнення нуклеїнових кислот, які зазнають деполімеризації. У цитоплазмі відбуваються денатурація і коагуляція білків, що зазвичай змінюється коліквацією, її органели також набухають і гинуть(наприклад, збільшуються в розмірах мітохондрії, ЕПР, комплекс Гольджі - це все передвісник того, що клітина ось-ось некротизується). Зміни можуть охоплювати частину клітини (фокальний коагуляційний некроз), яка відторгається, або всю клітину (коагуляція цитоплазми). Коагуляція завершується плазморексисом — розпадом цитоплазми на грудочки. Заключний етап — руйнування мембранних структур клітини, що веде до її гідратації, розвивається гідролітичне розплавлення цитоплазми — плазмоліз. У деяких випадках розплавлення охоплює всю клітину (цитоліз), в інших — лише її частину (фокальний колікваційний некроз). При фокальному некрозі може відбутися повне відновлення зовнішньої мембрани клітини після відторгнення загиблої частини. Зміни цитоплазми (коагуляція, плазморексис, плазмоліз), так само як і зміни ядра клітини, — морфологічний вираз ферментативного процесу, що базується на активації гідролітичних ферментів лізосом.
Отже, у динаміці некротичних змін, особливо клітин, існує зміна процесів коагуляції та коліквації, однак часто спостерігають переважання одного з них. Це залежить як від причини, що викликала некроз, і механізму його розвитку, так і від структурних особливостей органа або тканини, в яких виникає некроз.
При розпаді клітин і міжклітинної речовини в осередку некрозу утворюється тканинний детрит. Навколо осередку некрозу розвивається демаркаційне запалення. При некрозі тканин змінюються їх консистенція, колір, запах. У деяких випадках мертва тканина стає щільною і сухою (муміфікація), в інших — в'ялою і розплавляється (міомаляція, енцефаломаляція). Мертва тканина часто буває блідою, біло-жовтого кольору. Наприклад, осередки некрозу в нирках, селезінці, міокарді при припиненні притоку крові, осередки некрозу під впливом мікобактерій туберкульозу. Іноді, навпаки, тканина просочується кров'ю, має темно-червоний колір. Прикладом є осередки циркуляторного некрозу в легенях на фоні венозного застою. Осередки некрозу шкіри, кишечника, матки часто набувають брудно-бурого, сіро-зеленого або чорного кольору через просочення кров'яними пігментами, що зазнають ряду змін. У деяких випадках осередки некрозу забарвлюються жовчю. При гнильному розплавленні мертва тканина видає характерний неприємний запах.

Класифікація некрозу

Класифікація враховує причину некрозу, механізм розвитку, клініко-морфологічні особливості. Залежно від причини розрізняють:

• Травматичний
• Токсичний
• Трофоневротичний
• Алергічний
• Судинний(інфаркт)

Травматичний некроз — результат прямої дії на тканину фізичного або хімічного фактора. Такий некроз виникає під дією радіації, низької (обмороження) і високої (опік) температури, на краях ранового каналу, при електротравмі.В результаті всіх цих екзогенних впливів відбувається денатурація білка, що являється і основною причиною розвитку некрозу(клітина втрачає здатність продукувати АТФ).
Токсичний некроз розвивається в результаті дії на тканини токсинів бактеріального і небактеріального походження, хімічних сполук різної природи — кислот, лугів, лікарських препаратів, етилового спирту. Наприклад, некроз епітелію проксимального відділу нефрона при отруєнні сулемою, некроз кардіоміоцитів під дією дифтерійного екзотоксину.
Трофоневротичний некроз виникає при порушеннях нервової трофіки тканин. У результаті цих порушень розвиваються циркуляторні розлади, дистрофічні та некробіотичні зміни, що завершуються некрозом. Такий некроз зустрічається при захворюваннях і травмах центральної та периферичної нервової системи — незаживаючих виразках при ураженні периферичних нервів. Прикладом трофоневротичного некрозу є пролежні. Алергічний некроз тканини настає в сенсибілізованому організмі і, як правило, є проявом реакцій гіперчутливості негайного типу. Зазвичай це фібриноїдний некроз, часто зустрічається при інфекційно-алергічних і аутоімунних захворюваннях. Класичний приклад алергічного некрозу — феномен Артюса.
Судинний некроз, або інфаркт, виникає при зниженні або припиненні кровотоку в артеріях унаслідок тромбозу, емболії, тривалого спазму (ангіогенний некроз). Недостатній приплив крові спричиняє ішемію, гіпоксію і загибель тканини через припинення окисно-відновних процесів (ішемічний некроз). У розвитку судинного некрозу велику роль відіграє функціональне напруження органа в умовах недостатності колатерального кровообігу при звуженні просвіту основних артерій, що живлять орган. Наприклад, ішемічний некроз міокарда в умовах функціонального навантаження при стенозуючому атеросклерозі вінцевих (коронарних) артерій серця.Порушується доставка поживних речовин та видалення продуктів обміну, що призводить до порушення протікання процесів генерації АТФ та окисно-відновних реакцій, закислення pH.

Механізми виникнення некрозу складні і визначаються характером патогенних факторів, структурно-функціональними особливостями тканини, реактивністю організму, спадково-конституційними факторами. Залежно від механізму дії патогенного фактора розрізняють прямий некроз, обумовлений безпосередньо його дією (травматичний і токсичний некрози), і непрямий, який виникає опосередковано, через судинну і нервово-ендокринну системи (трофоневротичний, алергічний, судинний некрози).

Клініко-морфологічні форми некрозу

Клініко-морфологічні форми некрозу виділяють з урахуванням структурно-функціональних особливостей органів і тканин, причин його виникнення та умов розвитку. Серед них розрізняють:

• Коагуляційний (сухий) некроз характеризується тим, що мертві ділянки тканини сухі, щільні, сіро-жовтого кольору. В основі розвитку такого некрозу лежить денатурація і коагуляція білків з утворенням важкорозчинних сполук, які тривалий час не піддаються гідролітичному розщепленню, при цьому в тканинах мало води. Умови для розвитку сухого некрозу створюються, передусім, у тканинах, багатих білками і бідних рідиною. Прикладами можуть бути восковидний, або ценкерівський (описаний Ценкером) некроз м'язів при інфекціях (черевному і висипному тифі), травмі; творожистий некроз при туберкульозі, сифілісі, лепрі, лімфогранулематозі; фібриноїдний некроз при алергічних і аутоімунних захворюваннях.Сприятливими чинниками для розвитку коагуляційного некрозу є закупорка артерій(порушується трофіка + зменшується притік рідини).
• Колікваційний (вологий) некроз — розплавлення мертвої тканини, утворення кіст. Він розвивається в тканинах, відносно бідних білками і багатих рідиною, де існують сприятливі умови для гідролітичних процесів. Типовий вологий некроз — осередок сірого розм'якшення (ішемічний інфаркт) головного мозку. Розплавлення мас сухого некрозу називають вторинною коліквацією.
• Гангрена (грец. gangraina — пожежа) — це некроз тканин, що контактують із зовнішнім середовищем. Тканини стають сіро-бурими або чорними, що пов'язано з перетворенням кров'яних пігментів на сульфід заліза(надає темного забарвлення). Розрізняють суху, вологу, газову гангрену та пролежні.
  • При сухій гангрені мертва тканина під дією повітря висихає, ущільнюється, зморщується, стає схожою на муміфіковану тканину, тому суху гангрену називають муміфікацією. Суха гангрена виникає в тканинах, бідних на вологу. Суха гангрена кінцівок утворюється при атеросклерозі та тромбозі артерій (атеросклеротична гангрена), при обмороженні або опіках, суха гангрена пальців — при хворобі Рейно або вібраційній хворобі, суха гангрена шкіри — при інфекціях (висипний тиф), що супроводжуються глибокими порушеннями трофіки.При такій гангрені існує чітко виражена демаркаційна лінія - лінія, яка відмежовує мертві тканини від живих.Інтоксикація організму, як правило не спостерігається.Тканини розпадаються, утворюються токсичні продукти розпаду, але вони не потрапляють в системний кровообіг, бо кровопостачання цієї ділянки є обмеженим(власне тому ця гангрена і суха).
  • При вологій гангрені мертва тканина піддається дії гнильних бактерій, набухає, стає набряклою, видає зловонний запах. Волога гангрена розвивається частіше в тканинах, багатих на вологу. Її виникненню сприяють порушення кровообігу (венозний застій) і лімфообігу (лімфостаз, набряк). Волога гангрена виникає в легенях, де вона ускладнює запалення (пневмонія), в кишечнику при непрохідності брижових артерій (тромбоз, емболія) або при кишковій непрохідності. У ослаблених інфекційним захворюванням (частіше кором) дітей розвивається волога гангрена м'яких тканин щік, яку називають номою (nome — водяний рак), промежини.В такому випадку інтоксикація організму значна, бо продукти розпаду потрапляють в системний кровообіг.Демаркаційна лінія відсутня, некроз може захоплювати і ті сусідні клітини, трофіка яких не порушена(за рахунок дії на них продуктів розпаду клітин).
  • Газова гангрени — самостійно інфекційное захворювання, яке викликається групою мікроорганізмів (Bacterium perfringens). Вона часто виникає при вогнепальних і інших пораненнях, що супроводжуються масивною деструкцією м'язів і розтрощенням кісток.В таких випадках інтоксикація організму сильно виражена, бо продукти розпаду тканин та токсини бактерій потрапляють в системний кровообіг, демаркаційна лінія відсутня.
  • Як різновид гангрени виділяють пролежні — омертвіння поверхневих ділянок тіла (шкіри, м'яких тканин), які піддаються тиску(м'які тканини стискуються між двома твердими поверхнями, наприклад, шкіра стискується між кісткою та ліжком). Пролежні часто утворюються в ділянці крижів, остистих відростків хребців, великого вертлюга стегнової кістки. За своїм генезом це трофоневротичний некроз, що виникає зазвичай у важкохворих, які страждають від серцево-судинних, онкологічних, інфекційних захворювань.
• Секвестр — це ділянка мертвої тканини, яка не піддається автолізу, не заміщується сполучною тканиною і вільно розташована серед живих тканин. Секвестри зазвичай утворюються в кістках при запаленні кісткового мозку — остеомієліті. Навколо такого секвестра утворюється секвестральна капсула і порожнина, заповнена гноєм. Нерідко секвестр виходить із порожнини через свищ. Секвеструються і м'які тканини (наприклад, ділянки некрозу легені, пролежня); такі секвестри, як правило, швидко розплавляються.
• Інфаркт (лат. infarcire — начиняти, набивати) — судинний некроз, наслідок і крайній прояв ішемії. Ішемічний інфаркт — найчастіший вид некрозу.
  Форма, розмір, колір і консистенція інфаркту різноманітні. Часто інфаркт має клиноподібну форму, основа клина звернена до капсули, а вістря — до воріт органу. Він утворюється в селезінці, нирках, легенях. Це визначається характером ангіоархітектоніки цих органів — магістральним типом розгалуження артерій. Рідше інфаркт має неправильну форму — в серці, мозку, кишечнику, тобто в тих органах, де переважає розсипний або змішаний тип розгалуження артерій. Інфаркт може охоплювати більшу частину або весь орган (субтотальний або тотальний інфаркт) або його виявляють лише під мікроскопом (мікроінфаркт). Якщо інфаркт розвивається за типом коагуляційного некрозу, то тканина в області омертвіння ущільнена, суха (інфаркт міокарда, нирки, селезінки), якщо інфаркт утворюється за типом колікваційного некрозу, тканина розм’якшена і розріджена (інфаркт мозку, кишечника).Залежно від зовнішнього вигляду, здебільшого від кольору, розрізняють білий, білий із геморагічним вінчиком і червоний інфаркт:
  • Білий (ішемічний) інфаркт — ділянка біло-жовтого кольору, добре відмежована від навколишньої тканини. Зазвичай він виникає в ділянках із недостатнім колатеральним кровообігом. Особливо часто він розвивається в селезінці, нирках.
  • Білий інфаркт із геморагічним вінчиком — ділянка біло-жовтого кольору, оточена зоною крововиливів. Вона утворюється внаслідок того, що спазм судин по периферії інфаркту змінюється паретичним їх розширенням і виникненням крововиливів. Такий інфаркт зустрічається в нирках, міокарді.
  • При червоному (геморагічному) інфаркті ділянка омертвіння просякнута кров’ю, вона темно-червона і добре відмежована. Сприятливою умовою для такого геморагічного просочення є венозний застій. Геморагічний інфаркт виникає, як правило, в легенях, кишечнику, рідко — в селезінці, нирках.

Найбільше клінічне значення мають інфаркти міокарда, головного мозку, легенів, нирок, селезінки, кишечника.
Причини інфаркту: тривалий спазм, тромбоз або емболія артерії, функціональне напруження органа за умов недостатнього кровопостачання. Велике значення для виникнення інфаркту має недостатність анастомозів і колатералей, яка залежить від ступеня ураження стінок артерій і звуження їх просвітів (атеросклероз, облітеруючий ендартеріїт), від ступеня порушення кровообігу (наприклад, венозного застою) і рівня припинення кровотоку в артерії тромбом або емболом.
Для виникнення інфаркту велике значення має також стан тканинного обміну, тобто метаболічний фон, на якому розвивається ішемічний інфаркт. Обмін речовин в органах і тканинах зазвичай порушений у зв'язку з гіпоксією, зумовленою загальними порушеннями кровообігу. Лише закупорка великих магістральних артерій може призвести до омертвіння без попередніх порушень кровообігу і метаболічних змін у тканинах.
Невеликі осередки ішемічного некрозу піддаються автолізу з подальшою повною регенерацією. Найчастіший сприятливий результат інфаркту, що розвивається за типом сухого некрозу, — його організація і утворення рубця. Організація геморагічного інфаркту може завершитися петрифікацією(відкладання кальцію) або гемосидерозом(накопичення продуктів заліза, гемоглобіну та продуктів його розпаду). На місці інфаркту, що розвивається за типом колікваційного некрозу, наприклад у мозку, утворюється кіста - порожнина, яка має капсулу та вміст(як правило, гній). Несприятливий наслідок інфаркту — його гнійне розплавлення, яке зазвичай пов'язане з тромбобактеріальною емболією при сепсисі. Значення інфаркту для організму надзвичайно велике, передусім тому, що інфаркт — це ішемічний некроз. Усе, що було сказано про значення некрозу, стосується і інфаркту. Інфаркт при атеросклерозі і гіпертонічній хворобі найчастіше розвивається у життєво важливих органах — серці та головному мозку. Це визначає високу частоту раптової смерті та інвалідизації. Медико-соціальне значення інфаркту міокарда та його наслідків виділяє його як прояв самостійного захворювання — ішемічної хвороби серця.
Детальніше інфаркт розберемо окремо.

Наслідки некрозу

При сприятливому перебігу навколо мертвих тканин виникає реактивне запалення, яке відмежовує мертву тканину. Таке запалення називається демаркаційним, а зона відмежування — демаркаційною зоною. У ній кровоносні судини розширюються, виникають повнокров’я, набряк, з’являється велика кількість лейкоцитів, які виділяють гідролітичні ферменти та розщеплюють некротичні маси. Після цього починається розмноження клітин сполучної тканини, яка заміщує або обростає ділянку некрозу. Заміщення мертвих мас сполучною тканиною називається організацією. На місці некрозу утворюється рубець. Обростання ділянки некрозу веде до його інкапсуляції. У мертвих масах при сухому некрозі та в осередку омертвіння, що піддається організації, можуть відкладатися солі кальцію(осифікація). У такому випадку розвивається петрифікація осередку некрозу. В деяких випадках у ділянці омертвіння утворюється кістка — осифікація. При розсмоктуванні тканинного детриту та формуванні капсули, що зазвичай відбувається при вологому некрозі та найчастіше у головному мозку, на місці омертвіння з’являється порожнина — кіста.
Несприятливий наслідок некрозу — гнійне розплавлення осередку омертвіння. Таке гнійне розплавлення інфарктів відбувається при сепсисі (септичні інфаркти). Внаслідок некрозу на ранніх етапах внутрішньоутробного розвитку може виникати вада органа або частини тіла.
Значення некрозу визначається його сутністю — «місцева смерть». Некроз життєво важливих органів часто призводить до смерті. Такі випадки, як інфаркт міокарда, ішемічний некроз головного мозку, некроз коркової речовини нирки, прогресуючий некроз печінки, гострий панкреонекроз. Часто омертвіння тканини є причиною серйозних ускладнень багатьох захворювань (розрив серця при міомаляції, паралічі при гіпертонічному інсульті, інфекції при масивних пролежнях) та інтоксикації продуктами розпаду тканин (наприклад, при гангрені кінцівки). Гнійне розплавлення осередку омертвіння може стати причиною гнійного запалення серозних оболонок, кровотечі, сепсису. Навіть при так званому сприятливому наслідку некрозу його наслідки можуть бути значними, якщо він локалізується у життєво важливих органах (наприклад, кіста у головному мозку, рубець у міокарді).