Морфогенез атеросклерозу та наслідки
Атеросклероз — поліетіологічне захворювання, у розвитку якого беруть участь як екзогенні (зовнішні), так і ендогенні (внутрішні) фактори. Фактори ризику поділяються на немодифіковані (їх не можна змінити) та модифіковані (піддаються корекції). Комбінація декількох факторів різко підвищує ризик захворювання — це так званий мультиплікативний ефект.
Етіологія та фактори ризику
Атеросклероз — поліетіологічне захворювання, у розвитку якого беруть участь як екзогенні (зовнішні), так і ендогенні (внутрішні) фактори. Фактори ризику поділяються на немодифіковані (їх не можна змінити) та модифіковані (піддаються корекції). Комбінація декількох факторів різко підвищує ризик захворювання — це так званий мультиплікативний ефект.
Немодифіковані фактори ризику
Генетична схильність — найважливіший незалежний фактор ризику атеросклерозу. Сімейний анамнез (ранні серцево-судинні захворювання у родичів першої лінії) підвищує ризик розвитку атеросклерозу в 2–3 рази. При сімейній гіперліпопротеїнемії атеросклероз розвивається навіть у молодих людей (20–30 років) та швидко прогресує. Механізм генетичної схильності пов'язаний з дефектом апорецепторів — специфічних рецепторів клітин до ліпопротеїнів (детально це буде розглянуто в розділі "Патогенез").
Вік — чим старша людина, тим вищий ризик. Захворюваність на інфаркт міокарда зростає у 5 разів між 40 та 60 роками життя. У більшості випадків атеросклероз клінічно проявляється в другій половині життя (після 45–50 років у чоловіків, після 55–60 років у жінок). Хоча жирові плями в аорті виявляють уже у 50% дітей до 1 року, ці зміни часто регресують і не обов'язково переходять у клінічно значущий атеросклероз.
Стать — чоловіки хворіють частіше та в молодшому віці. Жінки до менопаузи захищені від атеросклерозу завдяки естрогенам, які підвищують рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та знижують рівень ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Після менопаузи, коли рівень естрогенів падає, ризик атеросклерозу у жінок зрівнюється з чоловіками.
Модифіковані фактори ризику
Дисліпідемія — найважливіший модифікований фактор ризику. Це порушення балансу ліпопротеїнів крові з переважанням атерогенних фракцій (ЛПНЩ та ЛПДНЩ) над захисними (ЛПВЩ). Раніше вважали, що головне значення має гіперхолестеринемія (підвищений рівень холестерину в крові), що підтверджувалося експериментами Н.Н. Анічкова (1912): годування кролів холестерином викликало атеросклероз аорти — це так звана аліментарна інфільтраційна теорія. Проте виявилося, що надлишок екзогенного холестерину в людини не завжди призводить до атеросклерозу, а кореляція між рівнем холестерину та вираженістю морфологічних змін слабка.
Сучасне розуміння: ключову роль відіграє не стільки загальний холестерин, скільки співвідношення різних фракцій ліпопротеїнів. ЛПНЩ та ЛПДНЩ доставляють холестерин у клітини (атерогенні), а ЛПВЩ виводять його надлишки (антиатерогенні). При дисліпідемії баланс зсувається в бік атерогенних фракцій, що запускає процес формування атеросклеротичної бляшки. Механізм цього буде детально розглянуто в розділі "Патогенез".
Артеріальна гіпертензія підвищує ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) на 60%. Гіпертензія прискорює розвиток атеросклерозу незалежно від її причини — при есенціальній (гіпертонічна хвороба) чи симптоматичній гіпертензії атеросклероз прогресує однаково швидко. Більше того, при гіпертензії атеросклероз може розвиватися навіть у венах: у легеневих венах — при легеневій гіпертензії, у ворітній вені — при портальній гіпертензії. Гіпертензія пошкоджує ендотелій, підвищує проникність судинної стінки для ліпопротеїнів, посилює їх інфільтрацію в інтиму.
Куріння — один із найнебезпечніших факторів ризику. Серед курців смертність від ІХС удвічі вища, ніж у некурців. Токсини тютюнового диму (нікотин, окис вуглецю, бензопірен) викликають ендотеліальну дисфункцію, підвищують агрегацію тромбоцитів, сприяють окисленню ЛПНЩ (окислені ЛПНЩ особливо атерогенні). Ризик зростає пропорційно кількості викурених цигарок та стажу куріння.
Цукровий діабет різко підвищує ризик атеросклерозу. У хворих на діабет ризик інфаркту міокарда вдвічі вищий, ніж у людей без діабету. При діабеті порушується обмін ліпідів (частіше розвивається дисліпідемія), глікозилюються білки судинної стінки (що робить її більш проникною), пошкоджується ендотелій. Діабетична мікроангіопатія та атеросклероз часто поєднуються, що призводить до тяжких ускладнень (гангрена нижніх кінцівок, ниркова недостатність, інфаркти).
Додаткові фактори ризику
Крім основних модифікованих факторів, існує ряд додаткових чинників, що підвищують ризик атеросклерозу:
Гіпотиреоз (знижена функція щитоподібної залози) сприяє розвитку атеросклерозу, оскільки при ньому уповільнюється метаболізм ліпідів, зростає рівень ЛПНЩ. Навпаки, гіпертиреоз (підвищена функція) частково захищає від атеросклерозу завдяки прискоренню обміну речовин.
Ожиріння — незалежний фактор ризику, особливо абдомінальне (накопичення жиру в ділянці живота). Воно часто поєднується з дисліпідемією, гіпертензією, інсулінорезистентністю — ця комбінація отримала назву метаболічний синдром. При метаболічному синдромі ризик атеросклерозу зростає в кілька разів.
Гіпергомоцистеїнемія — підвищений рівень гомоцистеїну (продукт обміну амінокислоти метіоніну) в крові. Гомоцистеїн пошкоджує ендотелій, посилює окислення ЛПНЩ, стимулює тромбоутворення. Гіпергомоцистеїнемія може бути наслідком дефіциту вітамінів групи В (особливо фолієвої кислоти, В₆, В₁₂) або спадкових порушень обміну.
Хронічне запалення — в останні роки з'явилися дані про роль хронічного запалення в атерогенезі. Підвищений рівень С-реактивного білка (СРБ) — маркера запалення — асоціюється з вищим ризиком серцево-судинних подій. Запалення сприяє дестабілізації атеросклеротичних бляшок, робить їх більш схильними до розриву.
Гемодинамічний фактор
Атеросклеротичні бляшки виникають не випадково по всій довжині судин, а в певних місцях — там, де кровотік набуває турбулентного характеру. Це місця біфуркацій (роздвоєнь) артерій, вигинів, відходження великих гілок. У цих ділянках виникають завихрення крові, підвищується механічне навантаження на ендотелій, що призводить до його пошкодження. Характерна локалізація бляшок: задня стінка черевної аорти (жорстка опора — хребет), устя відходження ниркових, клубових артерій, біфуркація сонних артерій, початкові відділи вінцевих артерій.
Навпаки, в ділянках з ламінарним (плавним) кровотоком атеросклероз розвивається значно рідше. Експериментально показано, що ламінарний потік індукує в ендотеліальних клітинах експресію "атеропротективних" генів, які захищають судину від атеросклерозу.
Нервовий фактор
Виключну роль у розвитку атеросклерозу відіграє стрес та психоемоційне перенапруження. Тривалі конфліктні та стресові ситуації порушують нейроендокринну регуляцію жирового та білкового обміну, викликають вазомоторні розлади (спазми судин, підвищення артеріального тиску). Ця концепція лягла в основу нервово-метаболічної теорії атеросклерозу А.Л. Мясникова (1965). Саме тому атеросклероз часто називають "хворобою цивілізації" — він найбільш поширений у країнах з високим рівнем психоемоційного навантаження, хронічним стресом, що пов'язаний з урбанізацією та сучасним ритмом життя.
Судинний фактор
Стан судинної стінки значною мірою визначає схильність до атеросклерозу. Попередні пошкодження артерій — інфекції, інтоксикації, артеріїти — полегшують розвиток атеросклерозу. Ці процеси викликають плазматичне просочування стінки, тромбоз, склероз, що створює субстрат для формування бляшок.
Особливе значення мають пристінкові та інтрамуральні тромби, на яких "будується" атеросклеротична бляшка — це так звана тромбогенна теорія Рокитанського–Дьюгеда (1852–1946). Згідно з цією теорією, первинним є утворення тромбу на пошкодженому ендотелії, а потім цей тромб організується, інфільтрується ліпідами та перетворюється на бляшку. Хоча ця теорія не є єдиною, роль тромбозу в атерогенезі незаперечна — тромбоутворення на бляшці супроводжує багато стадій її розвитку.
Мультиплікативний ефект факторів ризику
Найнебезпечнішою є комбінація декількох факторів ризику. При цьому ризик не просто додається, а помножується — виникає мультиплікативний ефект. Наприклад:
Наявність двох факторів (наприклад, гіперліпідемія + артеріальна гіпертензія) підвищує ризик ІХС у 4 рази порівняно з людиною без цих факторів. Комбінація трьох основних факторів — гіперліпідемія + артеріальна гіпертензія + куріння — підвищує ризик у 7 разів. Якщо ж додається ще й цукровий діабет, ризик зростає експоненційно.
Таким чином, атеросклероз — складне поліетіологічне захворювання, розвиток якого залежить від взаємодії численних факторів. Розуміння цих факторів має практичне значення, оскільки корекція модифікованих факторів (зниження рівня ліпідів, контроль артеріального тиску, припинення куріння, компенсація діабету) може суттєво знизити ризик розвитку та прогресування атеросклерозу.
Патогенез
Патогенез атеросклерозу — це послідовність подій, що призводять до формування атеросклеротичної бляшки. Сучасне розуміння механізмів розвитку атеросклерозу базується на теорії "відповіді на пошкодження" (response-to-injury hypothesis), згідно з якою атеросклероз розглядається як хронічна запальна відповідь артеріальної стінки на пошкодження ендотелію. Процес розвивається поетапно, і кожен етап має характерні морфологічні прояви.
Етап 1. Пошкодження та дисфункція ендотелію
Пусковим моментом атерогенезу є пошкодження або дисфункція ендотелію. Причини різноманітні: гіперліпідемія (особливо підвищений рівень ЛПНЩ), артеріальна гіпертензія (механічне пошкодження через підвищений тиск), куріння (токсини тютюнового диму), гіпергомоцистеїнемія (гомоцистеїн безпосередньо пошкоджує ендотеліоцити), токсини, віруси (цитомегаловірус, вірус герпесу).
При дисфункції ендотеліальні клітини втрачають свої нормальні властивості. Знижується продукція оксиду азоту (NO) — потужного вазодилататора та антитромботичного фактора. Натомість ендотелій починає продукувати вазоконстрикторні речовини (ендотелін), молекули адгезії (VCAM-1, ICAM-1), прокоагулянтні фактори.
Три ключові наслідки дисфункції ендотелію:
1. Підвищення проникності стінки: міжклітинні контакти між ендотеліоцитами послаблюються, базальна мембрана стає більш проникною. Через це білки плазми крові (фібриноген, імуноглобуліни) та ліпопротеїни легко проникають в intima — внутрішню оболонку артерії. Морфологічно: на ранніх стадіях в інтимі виявляється плазматичне просочування — накопичення еозинофільних (рожевих) мас при забарвленні гематоксилін-еозином.
2. Посилення адгезії лейкоцитів: на поверхні пошкоджених ендотеліоцитів з'являються молекули адгезії (VCAM-1, ICAM-1, селектини), до яких прилипають моноцити та Т-лімфоцити з крові. Це перший крок запального процесу. Морфологічно: при електронній мікроскопії на ранніх стадіях видно моноцити, що "котяться" по поверхні ендотелію та прилипають до нього.
3. Протромботичний стан: пошкоджений ендотелій втрачає антитромботичні властивості, починає продукувати тканинний фактор, знижується синтез простацикліну та тромбомодуліну. На поверхні легко утворюються пристінкові тромби. Морфологічно: на поверхні інтими виявляються тонкі шари фібрину з агрегатами тромбоцитів — це так звані плоскі пристінкові тромби.
Етап 2. Накопичення ліпопротеїнів в інтимі
Через підвищену проникність стінки в інтиму проникають ліпопротеїни, переважно ЛПНЩ та ЛПДНЩ (атерогенні фракції). В інтимі ці ліпопротеїни затримуються, зв'язуючись з компонентами позаклітинного матриксу — протеогліканами, колагеном.
Критично важливий момент: в інтимі ЛПНЩ окислюються під дією вільних радикалів (активних форм кисню), що продукуються ендотеліоцитами та макрофагами. Утворюються модифіковані (окислені) ЛПНЩ — ox-LDL. Окислені ЛПНЩ набагато більш атерогенні, ніж нативні: вони токсичні для ендотелію, стимулюють запалення, активно захоплюються макрофагами. В інтимі також відкладаються кристали холестерину — вони випадають в осад з перенасичених ліпідами розчинів.
Пошкодження ендотелію та накопиченню ЛПНЩ в субендотелії
Етап 3. Міграція моноцитів та їх диференціація
Моноцити, що прилипли до ендотелію, мігрують у товщу інтими через міжклітинні простори. Цей процес регулюється хемокінами — MCP-1 (моноцитарний хемоатрактантний білок-1), які продукуються пошкодженими ендотеліоцитами та клітинами інтими.
В інтимі моноцити диференціюються в макрофаги під впливом M-CSF (макрофагальний колонієстимулюючий фактор). Макрофаги — це активні клітини, здатні до фагоцитозу, продукції цитокінів, вільних радикалів. В атеросклеротичній бляшці макрофаги відіграють ключову роль — вони одночасно і прибирають ліпіди, і підтримують хронічне запалення.
Етап 4. Формування пінистих клітин
Макрофаги в інтимі починають активно захоплювати модифіковані ліпопротеїни. На відміну від нормальних ЛПНЩ, які клітина захоплює через регульовані рецептори, окислені ЛПНЩ захоплюються через скавенджер-рецептори (scavenger receptors) — SR-A, CD36. Це нерегульований процес — клітина не контролює кількість ліпідів, що надходять.
В результаті в макрофагах накопичується величезна кількість холестерину та його естерів. Цитоплазма макрофага переповнюється ліпідними краплями, стає світлою, вакуолізованою, пінистою. Такі клітини називають пінистими (ксантомними) клітинами — від грецького xanthos (жовтий), бо вони мають жовтуватий колір через вміст ліпідів.
Пінисті клітини — це морфологічний маркер атеросклерозу. Вони формують основу жирових плям та ранніх атеросклеротичних бляшок. Крім макрофагів, в пінисті клітини можуть трансформуватися і гладком'язові клітини (ГМК), що мігрували з медії в інтиму — вони теж мають скавенджер-рецептори та здатні накопичувати ліпіди.
Міграція моноцитів в інтиму і фагоцитоз окислених ЛПНЩ - утворення пінистих клітин
Рецепторна теорія атеросклерозу (Гольдштейн і Браун, 1974–1975, Нобелівська премія 1985):
В нормі клітини мають на поверхні специфічні апорецептори (рецептори до апопротеїну В-100, що входить до складу ЛПНЩ). Через ці рецептори відбувається регульований ендоцитоз ЛПНЩ: коли клітина отримує достатньо холестерину, вона зменшує кількість рецепторів на поверхні — надходження холестерину зупиняється. Надлишки холестерину клітина віддає ЛПВЩ (антиатерогенна фракція), які транспортують його в печінку для утилізації. Це зворотний транспорт холестерину.
При наслідковому дефекті апорецепторів (сімейна гіперліпопротеїнемія) або їх пошкодженні при переважанні ЛПНЩ над ЛПВЩ порушується регульований обмін. Клітини не можуть ефективно захоплювати ЛПНЩ через апорецептори, тому ЛПНЩ накопичуються в крові — розвивається гіперліпідемія. Виведення ЛПНЩ із сироватки крові уповільнюється.
Водночас макрофаги та ГМК в інтимі захоплюють модифіковані ЛПНЩ через скавенджер-рецептори — це нерегульований шлях. Скавенджер-рецептори не реагують на вміст холестерину в клітині, тому захоплення йде постійно, поки є окислені ЛПНЩ. Клітина переповнюється ліпідами — формується пініста клітина. Морфологічно: скупчення пінистих клітин утворюють жирові плями, які при забарвленні Суданом III стають яскраво-оранжевими.
Етап 5. Запальна відповідь
Атеросклероз — це хронічне запалення в стінці артерії. Запальний процес підтримується постійно і є рушійною силою прогресування бляшки.
Макрофаги в бляшці активуються і вивільняють численні біологічно активні речовини: цитокіни (TNF-α, IL-1, IL-6), фактори росту (PDGF, FGF, TGF-β), вільні радикали (активні форми кисню та азоту), матриксні металопротеїнази (руйнують колаген та еластин).
В бляшці присутні також Т-лімфоцити (переважно CD4+ хелпери та CD8+ цитотоксичні). Вони продукують інтерферон-γ (IFN-γ), який активує макрофаги, стимулює запалення, пригнічує синтез колагену гладком'язовими клітинами (це послаблює фіброзну покришку бляшки).
Важливий механізм — активація інфламасоми. Кристали холестерину, що накопичуються в бляшці, фагоцитуються макрофагами, пошкоджують їх лізосоми, що призводить до активації внутрішньоклітинного білкового комплексу — інфламасоми NLRP3. Активована інфламасома запускає продукцію IL-1β — потужного прозапального цитокіну, який підтримує хронічне запалення, стимулює продукцію інших цитокінів, сприяє дестабілізації бляшки.
Етап 6. Міграція та проліферація гладком'язових клітин, формування фіброзної покришки
Фактори росту, що вивільняються макрофагами, тромбоцитами (особливо PDGF, FGF, TGF-α), стимулюють міграцію ГМК із медії в інтиму. ГМК проходять через отвори в внутрішній еластичній мембрані, яка в місцях бляшок частково руйнується.
В інтимі ГМК починають проліферувати (розмножуватися) під впливом факторів росту. Водночас їх фенотип змінюється: вони перетворюються з "скоротливих" (які в нормі забезпечують тонус судини) в "синтетичні" — такі, що активно продукують позаклітинний матрикс: колаген (переважно I та III типів), еластин, протеоглікани.
ГМК та синтезований ними колаген формують фіброзну покришку бляшки — щільний шар сполучної тканини, що вкриває ліпідне ядро з пінистими клітинами. Фіброзна покришка — це захисний бар'єр між тромбогенним вмістом бляшки та кров'ю. Товщина та міцність покришки визначають стабільність бляшки (детально це буде розглянуто в розділах про стабільні та нестабільні бляшки).
Фіброзна бляшка
Таким чином формується класична атеросклеротична бляшка, що складається з: ліпідного ядра (пінисті клітини, позаклітинні ліпіди, детрит), фіброзної покришки (ГМК, колаген, еластин) та запального інфільтрату (макрофаги, Т-лімфоцити, особливо на межі ядра та покришки — так звані "плечі" бляшки).
Роль гемодинаміки в атерогенезі
Атеросклеротичні бляшки виникають не хаотично, а в певних ділянках судинного русла. Типова локалізація: устя судин (місця відходження великих гілок від аорти — ниркових, клубових артерій), біфуркації (роздвоєння артерій, наприклад біфуркація сонних артерій), вигини артерій, ділянки з жорсткою опорою (задня стінка черевної аорти прилягає до хребта).
В цих місцях кровотік набуває турбулентного характеру — виникають завихрення, зони підвищеного та зниженого тиску, зсувне напруження на ендотелій. Це призводить до механічного пошкодження ендотеліоцитів, їх дисфункції. Навпаки, в ділянках з ламінарним (плавним) кровотоком атеросклероз розвивається рідше.
Експериментально доведено, що характер кровотоку впливає на експресію генів в ендотеліоцитах. Ламінарний потіз індукує в ендотелії експресію "атеропротективних" генів — тих, що кодують антиоксидантні ферменти (супероксиддисмутазу), оксид азоту синтазу, антиапоптотичні білки. Турбулентний потік, навпаки, індукує "проатерогенні" гени — прозапальні цитокіни, молекули адгезії, прооксидантні ферменти.
Узагальнена схема патогенезу атеросклерозу:
Крок 1: Фактори ризику (дисліпідемія, гіпертензія, куріння, діабет) → Крок 2: Пошкодження/дисфункція ендотелію → Крок 3: Підвищення проникності стінки + адгезія моноцитів + пристінкові тромби → Крок 4: Накопичення та окислення ЛПНЩ в інтимі → Крок 5: Міграція моноцитів в інтиму, диференціація в макрофаги → Крок 6: Захват окислених ЛПНЩ макрофагами через скавенджер-рецептори → Крок 7: Формування пінистих клітин → Крок 8: Хронічне запалення (цитокіни, фактори росту, вільні радикали) → Крок 9: Міграція та проліферація ГМК, синтез колагену → Крок 10: Формування атеросклеротичної бляшки з ліпідним ядром та фіброзною покришкою.
Процес має характер "порочного кола": запалення підтримує пошкодження ендотелію, накопичення ліпідів стимулює запалення, продукти розпаду клітин активують нові макрофаги, вільні радикали окислюють нові порції ЛПНЩ. Тому атеросклероз прогресує десятиліттями, навіть після усунення деяких факторів ризику.
Макроскопічна характеристика
Атеросклеротичні зміни в судинах проходять послідовні стадії, кожна з яких має характерний макроскопічний вигляд. Ці зміни відображають динаміку процесу — від найраніших жирових плям до ускладнених уражень з виразкуванням та кальцинозом. При розтині часто видно, що в одній судині поєднуються різні стадії — це свідчить про хвилеподібний перебіг атеросклерозу, коли нові бляшки формуються на тлі вже існуючих.
Жирові плями та смужки
Це найраніші видимі прояви атеросклерозу. На внутрішній поверхні артерій (в інтимі) з'являються ділянки жовтого або жовто-сірого кольору — так звані жирові плями. Вони плоскі, не виступають над поверхнею інтими, мають неправильну форму. Окремі плями можуть зливатися між собою, утворюючи жирові смужки завдовжки до 1 см і більше, що йдуть вздовж судини.
Жирові плями та смужки можна виявити, якщо тотально забарвити відрізок судини барвником на ліпіди — наприклад, Суданом III. При цьому ліпіди стають яскраво-оранжевими, і жирові плями чітко контрастують з незміненою інтимою. Без такого забарвлення ранні жирові плями можуть бути майже непомітні.
Перша макроскопічна стадія атеросклерозу - жирові смужки, майже не виступають в просвіт(в даному випадку навколо гирл відходження intercostal arteries)
Типова локалізація: задня стінка аорти (особливо черевного відділу), місця відходження великих гілок від аорти (ниркових, клубових артерій, чревного стовбура), біфуркація сонних артерій. Саме в цих ділянках кровотік турбулентний, що сприяє пошкодженню ендотелію та накопиченню ліпідів.
Жирові плями виявляють навіть у дітей — вони є у 50% дітей до 1 року життя. У юнацькому віці (підлітки, молоді дорослі) жирові смужки з'являються не тільки в аорті, але й у вінцевих артеріях серця. Проте це не обов'язково призводить до клінічного атеросклерозу — у багатьох людей ці зміни з часом регресують (зникають), якщо немає додаткових факторів ризику. Регрес можливий завдяки захисній дії ЛПВЩ, які виводять холестерин з інтими.
Фіброзні бляшки
Фіброзні бляшки — це наступна стадія, що формується на місці жирових плям при прогресуванні процесу. Макроскопічно бляшки виглядають як щільні, овальні або круглі утворення білого або біло-жовтого кольору. На відміну від жирових плям, вони виступають над поверхнею інтими — піднімаються над нею на кілька міліметрів, деформуючи контур судини.
Розміри бляшок варіюють: діаметр зазвичай від 0,3 до 1,5 см. Консистенція щільна, хрящоподібна — при натисканні бляшка пружна, не продавлюється (це через великий вміст колагену в фіброзній покришці). На розрізі бляшки видно білу фіброзну тканину по периферії та жовтуваті ліпідні маси в центрі.
На зображенні: тонка стрілочка вказує на виразкування ендотелію(найімовірніше це виразкування бляшки), товсті стрілочки вказують на фіброзні бляшки.Тобто, в одній судині в тому ж самому місці можуть бути атеросклеротичні бляшки на різних стадіях розвитку
Бляшки часто зливаються між собою, утворюючи великі нерівні поля ураження. Внутрішня поверхня судини стає горбистою, нерівною — наче вкрита численними пагорбами. Це добре видно, якщо розрізати аорту або велику артерію вздовж та розгорнути її.
Коли бляшки виступають у просвіт судини, вони звужують його — розвивається стенозуючий атеросклероз. При звуженні просвіту на 50–70% порушується кровотік, розвивається хронічна ішемія органів. При критичному стенозі (понад 70%) симптоми з'являються навіть у спокої.
Гарний приклад концентричної(концентрично звужує просвіт судини) фіброзної бляшки
Найчастіша локалізація фіброзних бляшок: черевна аорта (особливо нижче ниркових артерій), вінцеві артерії серця (особливо ліва передня низхідна гілка), артерії головного мозку (внутрішні сонні, середні мозкові артерії), ниркові артерії (часто в устях), артерії нижніх кінцівок (стегнові, підколінні). В аорті бляшки найбільш виражені на задній стінці, біля місць відходження великих гілок.
На зображенні бачимо велику кількість фіброзних бляшок на внутрішній оболонці аорти
Ускладнені ураження
При прогресуванні атеросклерозу в бляшках розвиваються ускладнення, які різко погіршують прогноз та часто призводять до гострих судинних катастроф. Розглянемо основні види ускладнених уражень.
Атероматоз
Атероматоз — це розпад центральної частини бляшки з утворенням порожнини, заповненої детритом. Макроскопічно: якщо розрізати таку бляшку, в центрі виявляється кашкоподібна маса жовто-білого кольору — атероматозний детрит. Консистенція детриту м'яка, кремоподібна, при натисканні він легко виходить з бляшки. Ця маса складається з розпаду ліпідів, кристалів холестерину (блискучі пластинки, що нагадують голки), обривків клітин та волокон.
Над детритом розташована фіброзна покришка — щільний шар сполучної тканини різної товщини. Якщо покришка товста та щільна, бляшка відносно стабільна. Якщо тонка — висока ймовірність розриву.
Атероматозна виразка
Атероматозна виразка виникає при розриві (виразкуванні) покришки атероматозної бляшки. Макроскопічно на поверхні інтими видно дефект — заглиблення з нерівними, підритими краями. Краї виразки щільні, білуваті (фіброзна тканина). Дно виразки — це атероматозний детрит або глибші шари стінки (м'язова оболонка, іноді навіть адвентиція).
На зображенні бачимо декілька стадій атеросклеротичних бляшок: найтовща стрілочка - атероматозна виразка, стрілочка середньої товщини - фіброзна бляшка(але вона не звичайна, там скоріш за все розвинулась інтрамуральна гематома), найтонша стрілочка - жирові смужки
На поверхні виразки майже завжди є тромботичні нашарування — червонувато-сірі пухкі маси (свіжий тромб) або щільні сірувато-білі (організований тромб). Тромб може бути пристінковим (частково перекриває просвіт) або обтуруючим (повністю закриває просвіт судини). Обтуруючий тромб призводить до гострої ішемії органів — інфарктів міокарда, мозку, гангрени кінцівок.
Внаслідок розриву внутрішньої стінки судини(ендотелію, скоріш за все ця бляшка була нестабільною(нижче буде) - будь який стрес(скорочення судини, підвищення АТ) призводить до розриву фіброзної покришки - в кров потрапляє тканинний тромбопластин(із фібробластів) - виникає тромбоз - інфаркт міокарду(бо це коронарна судина).
Інтрамуральна гематома
Інтрамуральна гематома — це крововилив у товщу бляшки. Виникає при розриві тонкостінних судин (vasa vasorum), що проростають у бляшку з адвентиції. Макроскопічно бляшка різко збільшується в об'ємі, стає напруженою, темно-червоного або багрового кольору (через скупчення крові). На розрізі видно порожнину, заповнену згустками крові серед атероматозних мас.
Крововилив у бляшку різко збільшує її об'єм, що може призвести до гострої оклюзії судини та інфаркту органу. Крім того, напружена бляшка з гематомою легко розривається, що призводить до тромбозу.
Формування аневризми
При тривалому атеросклерозі, особливо з атероматозом, руйнуються еластичні та м'язові волокна media (середньої оболонки) судини. Стінка втрачає міцність та еластичність. Під тиском крові вона розтягується, утворюється аневризма — локальне розширення судини.
Макроскопічно аневризми буваю різних форм: мішкоподібні (випинання у вигляді мішка), веретеноподібні (рівномірне розширення на значній довжині), розшаровуючі (кров проникає між шарами стінки через дефект інтими). Стінка аневризми стоншена (іноді до 1–2 мм замість нормальних 3–5 мм в аорті), ламка. Порожнина аневризми часто містить пристінкові тромби — шаруваті утворення, що частково заповнюють порожнину.
Найнебезпечніше ускладнення аневризми — розрив з масивною крововтечею. При розриві аневризми аорти смерть настає за лічені хвилини від крововтрати.
Кальциноз (атерокальциноз)
Атерокальциноз — це завершальна фаза атеросклерозу, коли в бляшки відкладаються солі кальцію. Процес називається петрифікація (окам'яніння).
Макроскопічно кальциновані бляшки мають кам'янисту щільність — тверді наче камінь, при натисканні не деформуються. Колір білий або жовтувато-білий. На розрізі видно білі, щільні, крихкі пластинки або горбики солей кальцію серед атероматозних мас та фіброзної тканини. При розтині судини ці пластинки можуть хрустіти під ножем або пінцетом — характерна ознака вираженого кальцинозу.
В даному випадку бляшка особливо нічим не ускладнена(окрім кальцифікації - на це вказують стрілочки, але це доволі сприятливий чинник - кальцифікація робить бляшку більш стабільною - ризик розриву зменшується), ядро бляшки складається із гарновираженої сполучної тканини + ліпіди
Кальцифіковані бляшки різко деформують стінку судини. Судина стає щільною, ламкою, втрачає еластичність. Іноді кальцинат виступає в просвіт судини у вигляді щільного виступу, звужуючи його. В аорті при вираженому атерокальцинозі внутрішня поверхня нагадує "порцелянову трубу" — біла, щільна, горбиста.
Кальциноз найчастіше розвивається в черевній аорті, клубових артеріях, артеріях нижніх кінцівок. У вінцевих артеріях серця кальциноз менш виражений, але теж зустрічається при тривалому перебігу.
Поєднання різних стадій
При розтині судин, особливо аорти, часто видно поєднання різних стадій атеросклерозу в одній судині: поряд з жировими плямами є фіброзні бляшки, поруч з простими бляшками — виразковані, кальциновані. Деякі ділянки інтими взагалі не змінені. Це свідчить про хвилеподібний перебіг атеросклерозу — процес розвивається нерівномірно, з періодами прогресування та відносної стабілізації. Нові бляшки формуються на тлі вже існуючих, старі бляшки ускладнюються.
Макроскопічні зміни відображають мікроскопічні процеси, що відбуваються в стінці судини. Детальну мікроскопічну характеристику кожної стадії розглянемо в наступному розділі.
Клінічний випадок:
Анамнез: жінка 72 років, померла в стаціонарі від серцевої недостатності. В анамнезі — багаторічна артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу, ожиріння. Останні роки скаржилася на болі в грудях при ходьбі, задишку.
Патологоанатомічні знахідки: При розтині грудної та черевної порожнин звертає увагу стан аорти. Грудний відділ аорти помірно розширений, стінка ущільнена. Черевний відділ різко змінений: внутрішня поверхня горбиста, вкрита численними білими та біло-жовтими бляшками діаметром від 0,5 до 2 см. Бляшки виступають над поверхнею на 3–5 мм, деякі зливаються між собою, утворюючи великі поля ураження. На задній стінці — кілька виразкових дефектів до 1 см в діаметрі з нерівними краями, на дні виразок — жовтуваті кашкоподібні маси, на поверхні — сірувато-червоні тромботичні нашарування. В ділянці біфуркації аорти бляшки особливо великі, щільні, при розрізі хрустять — виражений кальциноз. Устя ниркових артерій звужені бляшками майже на 70%.
Серце збільшене (маса 520 г), стінка лівого шлуночка потовщена до 2 см. На розрізі міокарда лівого шлуночка — множинні дрібні (до 3 мм) білуваті вогнища, розсіяні серед червонувато-бурого міокарда. Вінцеві артерії ущільнені, просвіт звужений білими бляшками. В нирках — множинні клиноподібні втяжіння на поверхні, паренхіма на розрізі строката.
Діагноз: поширений атеросклероз з переважним ураженням аорти (фіброзні бляшки, атероматозні виразки з тромбозом, атерокальциноз), вінцевих та ниркових артерій. Стенозуючий атеросклероз вінцевих артерій, дифузний дрібновогнищевий кардіосклероз. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. Атеросклеротичний нефросклероз. Причина смерті — хронічна серцева недостатність на тлі атеросклеротичного та гіпертензивного ураження серця.
Мікроскопічна характеристика (стадії морфогенезу)
Атеросклероз проходить кілька послідовних стадій, кожна з яких має характерну мікроскопічну картину. Ці стадії — це морфогенез атеросклерозу, тобто етапи формування та розвитку бляшки. Кожна стадія відповідає певним макроскопічним змінам: доліпідна стадія та ліпоїдоз — жировим плямам, ліпосклероз — фіброзним бляшкам, атероматоз і наступні стадії — ускладненим ураженням.
Доліпідна стадія
Це найраніша стадія атеросклерозу, коли макроскопічно судина виглядає нормально або майже нормально, але мікроскопічно вже виявляються початкові порушення. Основний процес — підвищення проникності ендотелію та накопичення білків плазми в інтимі.
В інтимі виявляється мукоїдний набряк — накопичення кислих глікозаміногліканів (мукополісахаридів). При забарвленні толуїдиновим синім ці речовини дають фіолетове забарвлення — так звана метахромазія (зміна кольору барвника). Інтима набрякла, розпушена, базофільна при забарвленні гематоксилін-еозином (синювата через накопичення кислих речовин).
Ендотеліальні клітини набрякають, місцями десквамуються (злущуються). Базальна мембрана ендотелію потовщена, місцями нечітка, розволокнена. При електронній мікроскопії видно порушення міжклітинних контактів між ендотеліоцитами — так звані "розширені міжклітинні щілини".
На поверхні інтими — дрібні плоскі пристінкові тромби з фібрину та поодиноких тромбоцитів. Це тонкі нашарування, які при забарвленні фосфорновольфрамовим гематоксиліном (PTAH) стають синіми (специфічне забарвлення для фібрину).
В товщі інтими виявляється накопичення білків плазми — фібриногену, імуноглобулінів. При забарвленні PAS-реакцією (periodic acid-Schiff) ці білки дають позитивну реакцію — малиново-червоне забарвлення. Це плазматичне просочування інтими.
Еластичні волокна (внутрішня еластична мембрана) набухають, частково фрагментуються. При забарвленні орсеїном або резорцин-фуксином за Вейгертом (специфічні забарвлення для еластики) вони стають нерівномірно забарвленими — одні ділянки темно-коричневі (нормальна еластика), інші — світлі або зовсім не забарвлюються (дезорганізована еластика).
Характерна ознака — підвищена активність ліполітичних ферментів (ліпази, естерази) в інтимі. Це виявляється гістохімічно — наприклад, при реакції на естеразу з'являються ділянки інтенсивного забарвлення.
Як розвиваються ці зміни:
Крок 1 — дисфункція ендотелію: фактори ризику (гіперліпідемія, гіпертензія, куріння) пошкоджують ендотеліальні клітини. Вони втрачають щільні контакти між собою, підвищується проникність стінки. Мікроскопічно: ендотеліоцити набрякають, базальна мембрана потовщується, з'являються ділянки десквамації.
Крок 2 — плазматичне просочування: через підвищену проникність білки плазми (фібриноген, імуноглобуліни) проникають в інтиму. Одночасно клітини інтими (фібробласти, ГМК) посилено синтезують глікозаміноглікани. Мікроскопічно: інтима набрякає (мукоїдний набряк), стає базофільною, позитивна PAS-реакція на білки, метахромазія при забарвленні толуїдиновим синім.
Крок 3 — мікротромбоутворення: на пошкодженому ендотелії активуються тромбоцити, прилипають до поверхні, вивільняють фактори росту. Формуються дрібні пристінкові тромби. Мікроскопічно: на поверхні інтими — тонкі нашарування фібрину (сині при забарвленні PTAH), поодинокі тромбоцити.
Крок 4 — деструкція волокон: підвищена активність ферментів (еластаза, колагеназа) призводить до часткового руйнування еластичних та колагенових волокон. Мікроскопічно: еластичні волокна фрагментовані, нерівномірно забарвлюються; колагенові волокна набрякають, розшаровуються.
Ліпоїдоз
На цій стадії в інтимі накопичуються ліпіди — з'являються характерні пінисті клітини. Макроскопічно це відповідає жировим плямам та смужкам.
Основна мікроскопічна ознака — вогнищева інфільтрація інтими ліпідами. В інтимі з'являються скупчення пінистих (ксантомних) клітин. Це макрофаги та гладком'язові клітини, переповнені ліпідними краплями. Цитоплазма світла, вакуолізована, пінистого вигляду (звідси назва), ядро зміщене на периферію. Клітини великі, округлі або овальні.
При забарвленні Суданом III, Суданом IV або Oil Red O (ці забарвлення виконуються на заморожених зрізах, бо ліпіди розчиняються в спиртах при стандартній проводці) ліпідні краплі в цитоплазмі стають яскраво-оранжевими або червоними. При звичайному забарвленні гематоксилін-еозином (після проводки через спирти) ліпіди вимиваються, і на їх місці залишаються порожні вакуолі — цитоплазма виглядає як губка.
Пінисті клітини розташовані вогнищево — не по всій інтимі, а окремими групами. Частіше вони локалізуються в глибоких шарах інтими, ближче до внутрішньої еластичної мембрани. Між скупченнями пінистих клітин інтима може виглядати майже нормально.
Відкладання ліпідів в інтимі
Крім внутрішньоклітинних ліпідів, виявляються позаклітинні ліпідні краплі — це ліпіди, що вийшли з клітин при їх руйнуванні. Вони розташовані в міжклітинній речовині, між волокнами колагену.
Ендотеліальні клітини над скупченнями пінистих клітин часто містять дрібні ліпідні включення — дрібні вакуолі в цитоплазмі. Це ранній признак ліпідної інфільтрації ендотелію.
Внутрішня еластична мембрана набрякає та фрагментується. При забарвленні за Вейгертом видно, що мембрана місцями розшаровується, з'являються розриви, окремі фрагменти. В ділянках руйнування еластики ГМК легше мігрують з медії в інтиму.
При імуногістохімічному дослідженні пінисті клітини позитивні на маркери макрофагів — CD68, CD163. Частина пінистих клітин походить з ГМК — вони позитивні на α-SMA (α-гладком'язовий актин).
Формування пінистих клітин:
Накопичення ЛПНЩ в інтимі: через підвищену проникність стінки в інтиму проникають ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ). В інтимі вони затримуються, зв'язуючись з протеогліканами позаклітинного матриксу. Під дією вільних радикалів ЛПНЩ окислюються, модифікуються. Мікроскопічно: в інтимі з'являються позаклітинні ліпідні краплі.
Міграція моноцитів: під впливом хемокінів (MCP-1) моноцити мігрують з крові в інтиму, диференціюються в макрофаги. Макрофаги захоплюють окислені ЛПНЩ через скавенджер-рецептори (нерегульований процес). Холестерин накопичується в цитоплазмі у вигляді крапель. Мікроскопічно: макрофаги перетворюються на пінисті клітини — цитоплазма вакуолізована, при забарвленні на ліпіди (Судан III) яскраво-оранжева.
Трансформація ГМК: гладком'язові клітини, що мігрували з медії в інтиму, теж можуть захоплювати ліпіди через скавенджер-рецептори. Вони змінюють фенотип з "скоротливого" на "синтетичний", накопичують ліпіди. Мікроскопічно: частина пінистих клітин має видовжену форму (характерну для ГМК), позитивна на α-SMA.
Прогресування: пінисті клітини, переповнені ліпідами, гинуть шляхом апоптозу або некрозу. Ліпіди виходять у міжклітинний простір. Нові моноцити мігрують, захоплюють ліпіди — процес продовжується. Мікроскопічно: поряд з пінистими клітинами — позаклітинні ліпідні краплі, обривки клітин, детрит.
Ліпосклероз
На стадії ліпосклерозу в ділянках накопичення ліпідів розростається молода сполучна тканина — формується фіброзна бляшка. Макроскопічно це відповідає фіброзним бляшкам.
Навколо скупчень пінистих клітин та ліпідних мас з'являються молоді фібробласти та гладком'язові клітини синтетичного фенотипу. Вони активно синтезують колагенові волокна (переважно I та III типів) та протеоглікани. При забарвленні за Ван-Гізоном молодий колаген яскраво-червоний, ГМК — жовті. При забарвленні трихромом за Массоном колаген синій або зелений (залежно від модифікації методу).
Формується характерна структура бляшки: в центрі — ліпідні маси з пінистими клітинами (майбутнє ліпідне ядро), по периферії — молода фіброзна тканина з ГМК та колагеном (майбутня фіброзна покришка). Межа між ядром та покришкою нечітка, розмита.
Червоними стрілочками показані субінтимальні відкладання кристалів холестерину(прозорі щілини), буквою "Х" - фіброзна тканина, синя стрілочка - вогнище кальцифікації
Еластичні та аргірофільні (ретикулінові) волокна руйнуються. Внутрішня еластична мембрана фрагментована, місцями повністю відсутня. При забарвленні за методом імпрегнації сріблом (для аргірофільних волокон) видно, що ретикулінова сітка інтими зруйнована — замість тонкої мережі чорних волокон залишаються лише обривки.
Характерна ознака — поява тонкостінних новоутворених судин (неоваскуляризація). Ці судини проростають з vasa vasorum адвентиції через медію в бляшку. Вони дуже тонкостінні (стінка — лише ендотелій та базальна мембрана), ламкі. При імуногістохімії позитивні на маркери ендотелію — CD31, CD34, фактор фон Віллебранда.
Формування фіброзної покришки:
Вивільнення факторів росту: макрофаги в бляшці, тромбоцити на поверхні вивільняють фактори росту — PDGF, FGF, TGF-β. Ці фактори стимулюють міграцію ГМК з медії в інтиму та їх проліферацію. Мікроскопічно: в інтимі з'являються численні веретеноподібні клітини — ГМК синтетичного фенотипу.
Синтез позаклітинного матриксу: ГМК активно продукують колаген I та III типів, еластин, протеоглікани. Формується щільна фіброзна тканина. Мікроскопічно: навколо ліпідного ядра — товстий шар еозинофільних (рожевих) колагенових волокон при забарвленні гематоксилін-еозином; при забарвленні за Ван-Гізоном колаген яскраво-червоний.
Неоваскуляризація: гіпоксія в товщі бляшки (через збільшення її розмірів) стимулює продукцію VEGF (фактор росту ендотелію судин). Під впливом VEGF судини з vasa vasorum проростають у бляшку. Мікроскопічно: в товщі бляшки, особливо по краях, видно численні тонкостінні капіляри та дрібні венули.
Результат: формується класична фіброзна бляшка — ліпідне ядро, вкрите фіброзною покришкою. Бляшка виступає в просвіт судини, звужує його. Мікроскопічно: товща інтима з двошаровою структурою: центр — пінисті клітини, позаклітинні ліпіди; периферія — ГМК, колаген, нові судини.
Атероматоз
Атероматоз — це стадія, коли в центрі бляшки відбувається розпад ліпідних мас та клітинних елементів з утворенням детриту. Макроскопічно це відповідає атероматозним бляшкам.
В центрі бляшки формується порожнина, заповнена атероматозним детритом — безструктурною масою, що складається з розпаду ліпідів та клітин. Мікроскопічна картина детриту: безструктурна еозинофільна (рожева) маса з численними щілиноподібними порожнинами — це місця, де були кристали холестерину (вони розчиняються при проводці через спирти, залишаючи порожні щілини). При поляризаційній мікроскопії в ділянках кристалів холестерину видно характерне подвійне променезаломлення.
В детриті багато кристалів холестерину та його естерів — вони мають вигляд голчастих кристалів на гістологічних препаратах (якщо збережені). Також виявляються кристали жирних кислот, краплі нейтральних жирів (при забарвленні на ліпіди на заморожених зрізах — оранжеві або червоні).
В детриті — обривки клітин, фрагменти ядер (каріорексис), залишки волокон. Багато макрофагів різного ступеня збереження — від цілих пінистих клітин до повністю зруйнованих. Клітини гинуть шляхом некрозу та апоптозу.
Над атероматозним ядром — фіброзна покришка, що складається зі зрілої сполучної тканини. Мікроскопічно: товстий шар щільних колагенових волокон, між ними — ГМК. При забарвленні за Ван-Гізоном колаген яскраво-червоний, волокна паралельні, щільно упаковані. В деяких бляшках покришка гіалінізована — колаген втрачає фібрилярну будову, перетворюється на однорідну рожеву масу (гіаліноз), позитивну на PAS-реакцію.
По краях бляшки ("плечах") — виражена неоваскуляризація. Тонкостінні судини проростають з медії та адвентиції. Навколо цих судин — скупчення запальних клітин: макрофагів (позитивні на CD68), Т-лімфоцитів (позитивні на CD3, CD4, CD8), поодиноких В-лімфоцитів та плазматичних клітин. Це зони активного запалення.
Бляшка на стадії атероматозу може досягати значної товщини — проникати через всю товщу інтими та навіть частково в медію. Медія під бляшкою стоншена, атрофічна — ГМК зменшені в розмірах, їх мало, багато сполучної тканини. Еластичні волокна медії фрагментовані, деформовані.
Формування атероматозного ядра:
Гіпоксія центру бляшки: при збільшенні розмірів бляшки її центральна частина віддаляється від джерел живлення (просвіту судини та vasa vasorum). Розвивається гіпоксія. Новоутворені судини не забезпечують достатнього кровопостачання — вони тонкостінні, ламкі, часто тромбуються. Мікроскопічно: в центрі бляшки — дистрофічні зміни клітин, набряк.
Некроз пінистих клітин: в умовах гіпоксії та токсичної дії окислених ліпідів пінисті клітини гинуть. Розвивається некроз. Клітини руйнуються, ліпіди виходять у міжклітинний простір, змішуються з детритом. Мікроскопічно: в центрі бляшки — зона некрозу з безструктурними масами, обривками клітин, каріорексисом ядер.
Кристалізація холестерину: при накопиченні великої кількості вільного холестерину він випадає в осад у вигляді кристалів — голчастих або пластинчастих структур. Кристали механічно пошкоджують оточуючі тканини, активують запалення. Мікроскопічно: в детриті — численні щілиноподібні порожнини (місця кристалів холестерину), при поляризаційній мікроскопії — подвійне променезаломлення.
Хронічне запалення: продукти розпаду клітин, окислені ліпіди, кристали холестерину підтримують хронічне запалення. Макрофаги намагаються фагоцитувати детрит, але не можуть його переробити — гинуть, вивільняючи ферменти (металопротеїнази), цитокіни. Мікроскопічно: по краях атероматозного ядра — скупчення макрофагів, лімфоцитів, новоутворені судини з периваскулярними муфтами запальних клітин.
Формування покришки: над некротичним ядром ГМК продовжують синтезувати колаген, формуючи фіброзну покришку. Товщина покришки залежить від балансу між синтезом колагену та його деградацією металопротеїназами. Мікроскопічно: над атероматозним ядром — шар щільної колагенізованої тканини з ГМК (стабільна бляшка) або тонкий шар з малою кількістю ГМК та вираженим запаленням (нестабільна бляшка).
Виразкування
Виразкування — це розрив покришки атероматозної бляшки з утворенням дефекту (виразки) та виходом атероматозного детриту в просвіт судини. Це критичне ускладнення, що часто призводить до тромбозу.
Мікроскопічно виявляється дефект покришки бляшки — розрив колагенового шару. Краї дефекту нерівні, підриті, зазубрені. В ділянці розриву — обривки колагенових волокон, фрагменти клітин. Дно виразки — це атероматозний детрит або глибші шари стінки (медія, навіть адвентиція при глибоких виразках).
Часто виразкування поєднується з крововиливом у бляшку (інтрамуральна гематома). Мікроскопічно: в товщі бляшки, особливо навколо новоутворених судин, — скупчення еритроцитів, свіжа або організована кров. При забарвленні берлінською лазур'ю за Перлсом (реакція на залізо) в ділянках старих крововиливів виявляється гемосидерин — пігмент залізовмісний, продукт розпаду гемоглобіну. Він дає синє забарвлення.
На поверхні виразки майже завжди — тромботичні нашарування. Мікроскопічно: на дефекті покришки — нашарування фібрину, тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів. Тромб може бути пристінковим (прилягає до стінки, частково перекриває просвіт) або обтуруючим (повністю закриває просвіт судини). Свіжий тромб — пухкий, слабо структурований. Організований тромб (старий) — з проростанням фібробластами, утворенням грануляційної тканини, новими судинами (реканалізація тромбу).
При виразкуванні атероматозний детрит може вимиватися в кровотік — виникає атероемболія. В дрібних судинах нижче місця виразки можна виявити кристали холестерину (щілиноподібні порожнини в просвіті судин), обривки некротичних мас. Навколо атероембола — реакція на стороннє тіло (гігантські багатоядерні клітини, макрофаги).
Чому розривається покришка:
Стоншення покришки: хронічне запалення в бляшці супроводжується вивільненням металопротеїназ (ММП-1, ММП-2, ММП-9) макрофагами та ГМК. Ці ферменти руйнують колаген покришки. Одночасно запальні цитокіни (IFN-γ) пригнічують синтез нового колагену ГМК. Покришка стоншується. Мікроскопічно: товщина покришки зменшена, колагенові волокна розріджені, фрагментовані; багато запальних клітин (макрофагів, Т-лімфоцитів), особливо в "плечах" бляшки.
Апоптоз ГМК: запальні цитокіни та окислені ліпіди індукують апоптоз ГМК у покришці. Кількість ГМК зменшується, покришка втрачає клітинність, стає ще слабшою. Мікроскопічно: в покришці мало ГМК, багато позаклітинного матриксу, наявні апоптотичні тільця (фрагменти ядер та цитоплазми клітин, що гинуть).
Розрив: тонка покришка не витримує механічного напруження (пульсова хвиля, підвищення артеріального тиску, вазоспазм). Відбувається розрив — тріщина в покришці розширюється, оголюється тромбогенний вміст бляшки. Мікроскопічно: дефект покришки з нерівними краями, в ділянці розриву — обривки волокон, ознаки механічного пошкодження тканини.
Тромбоз: атероматозний детрит, колаген, тканинний фактор (з некротичних клітин) — це потужні активатори каскаду згортання крові. Негайно формується тромб. Тромбоцити прилипають до дефекту, активуються, агрегують. Утворюється фібрин. Мікроскопічно: на виразці — нашарування тромботичних мас: фібрин (еозинофільні нитки при забарвленні гематоксилін-еозином, сині при забарвленні PTAH), скупчення тромбоцитів, "захоплені" еритроцити та лейкоцити.
Наслідки: якщо тромб пристінковий — частковий стеноз, можлива нестабільна стенокардія. Якщо обтуруючий — повна оклюзія судини, гостра ішемія органу (інфаркт міокарда, інсульт, гангрена). Мікроскопічно: в тромбі — лінії Цана (шари тромботичних мас, що відповідають пульсовим хвилям — свідчення утворення тромбу in vivo, а не посмертно).
Атерокальциноз
Атерокальциноз — завершальна стадія, коли в атероматозні маси та фіброзну тканину бляшки відкладаються солі кальцію. Це дистрофічне обвапнення (кальцинація на тлі некрозу та дистрофії тканин).
Мікроскопічно в атероматозних масах, фіброзній тканині покришки, між волокнами з'являються базофільні (сині) відкладання солей кальцію при забарвленні гематоксилін-еозином. Кальцинати мають неправильну форму — дрібнозернисті, глибчасті або пластинчасті. Вони інтенсивно базофільні (темно-сині або фіолетові).
При спеціальних забарвленнях на кальцій — за фон Коса — кальцинати стають чорними (реакція з нітратом срібла). При забарвленні alizarin red S кальцій дає яскраво-червоне забарвлення. Ці методи дозволяють чітко виявити навіть дрібні відкладання кальцію.
Кальцій відкладається переважно в атероматозних масах (в детриті, навколо кристалів холестерину), в некротичних ділянках, у фіброзній покришці (між колагеновими волокнами). Також кальцинуються ділянки еластичних мембран — внутрішня еластична мембрана під бляшкою стає крихкою, базофільною.
Утворюються щільні пластинки кальцію в товщі покришки. Ці пластинки крихкі, ламкі. Вони різко порушують еластичність судини, роблять стінку жорсткою. В деяких бляшках кальцинація настільки виражена, що бляшка перетворюється на тверду кам'янисту структуру.
В окремих випадках в старих кальцинованих бляшках може відбуватися осифікація (утворення кісткової тканини) — з'являються остеобласти, формується пластинчаста кістка з кістковим мозком. Це рідкісне явище, але воно описане в літературі.
Чому відкладається кальцій:
Зв'язок з еластолізом: руйнування еластичних волокон призводить до вивільнення великої кількості кислих амінокислот — аспарагінової та глутамінової. Ці амінокислоти мають високу спорідненість до іонів кальцію (Ca²⁺), зв'язують їх. Утворюються комплекси амінокислота-кальцій. Мікроскопічно: в ділянках фрагментованих еластичних волокон з'являються перші відкладання кальцію — дрібні базофільні зерна.
Роль некрозу: в некротичних масах (атероматозний детрит) порушується кальцієвий гомеостаз. З пошкоджених клітин вивільняється внутрішньоклітинний кальцій. Одночасно в некротичних тканинах підвищується pH (через розпад білків), що сприяє осадженню фосфату кальцію — Ca₃(PO₄)₂. Мікроскопічно: в атероматозному детриті — масивні відкладання кальцію, базофільні маси замішують некротичні тканини.
Матриксні везикули: при апоптозі ГМК та макрофагів утворюються матриксні везикули — дрібні мембранні пухирці, багаті на лужну фосфатазу. Цей фермент гідролізує органічні фосфати, вивільняючи неорганічний фосфат, який з'єднується з кальцієм. Везикули служать центрами кристалізації кальцію. Мікроскопічно: навколо залишків клітин, що гинуть, — дрібні відкладання кальцію, що поступово зростають.
Прогресування: дрібні кальцинати ростуть, зливаються між собою, утворюють великі пластинки. Кальцифікована бляшка стає дуже щільною, крихкою. Вона легко тріскається при механічному навантаженні. Мікроскопічно: в товщі бляшки — масивні базофільні поля кальцинатів; при забарвленні за фон Коса — великі чорні ділянки; покришка бляшки ламка, з тріщинами.
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 65 років, помер раптово вдома. В анамнезі — багаторічна артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу, гіперхолестеринемія. Останні 6 місяців періодично скаржився на болі за грудиною при навантаженні.
Патологоанатомічні знахідки: При розтині серця виявлено ознаки гострого інфаркту міокарда задньої стінки лівого шлуночка. Правобічна вінцева артерія в проксимальному відділі різко звужена білою бляшкою, просвіт майже повністю закритий червонувато-сірими тромботичними масами.
Взято фрагмент вінцевої артерії з бляшкою для мікроскопічного дослідження. При забарвленні гематоксилін-еозином виявлено: в інтимі — велика атеросклеротична бляшка, що займає більшу частину окружності судини та різко звужує просвіт. В центрі бляшки — велика зона безструктурних еозинофільних мас з численними щілиноподібними порожнинами (місця кристалів холестерину), обривками клітин, фрагментами ядер — атероматозний детрит. По периферії детриту — скупчення макрофагів з вакуолізованою цитоплазмою (пінисті клітини).
Фіброзна покришка над атероматозним ядром різко стоншена (товщина менше 65 мкм на окремих ділянках), з дефектом у центральній частині — краї дефекту зазубрені, розволокнені. В покришці мало гладком'язових клітин, багато колагену, місцями фрагментованого. В "плечах" бляшки (краях) — масивна запальна інфільтрація: скупчення макрофагів (при імуногістохімії позитивні на CD68), Т-лімфоцитів (позитивні на CD3). Навколо новоутворених судин — периваскулярні муфти з лімфоцитів та макрофагів.
На поверхні виразки покришки — нашарування тромботичних мас: фібрин, тромбоцити, еритроцити. В товщі тромбу видно лінії Цана (шаруватість). Тромб повністю обтурує просвіт артерії. При забарвленні фосфорновольфрамовим гематоксиліном (PTAH) фібрин яскраво-синій.
Медія під бляшкою стоншена, гладком'язові клітини атрофічні. Еластичні волокна медії фрагментовані (забарвлення орсеїном), місцями з базофільними відкладаннями кальцію. Адвентиція ущільнена, склерозована.
Діагноз: атеросклероз правої вінцевої артерії, нестабільна (вразлива) бляшка на стадії атероматозу з виразкуванням та гострим обтуруючим тромбозом. Гострий трансмуральний інфаркт міокарда задньої стінки лівого шлуночка. Причина смерті — гостра серцева недостатність на тлі інфаркту міокарда.
Мікроскопічна картина дозволяє точно визначити стадію атеросклерозу, оцінити стабільність бляшки, виявити ускладнення. Сучасні методи забарвлення та імуногістохімія дають змогу детально вивчити клітинний склад бляшки, ступінь запалення, неоваскуляризацію — це важливо для прогнозу та вибору лікування.
Стабільні бляшки
Атеросклеротичні бляшки різняться за своєю морфологічною будовою, що визначає їх стабільність — здатність протистояти розриву та тромбозу. Стабільні бляшки мають характерну структуру, що забезпечує їм механічну міцність та відносно безпечний клінічний перебіг. Розуміння морфології стабільних бляшок важливе для прогнозу та вибору тактики лікування.
Макроскопічна характеристика
Макроскопічно стабільні бляшки зазвичай білого або біло-сірого кольору — це відображає переважання фіброзної тканини над ліпідами. Консистенція щільна, хрящоподібна — бляшка пружна при натисканні, не продавлюється. Поверхня гладка, без виразкувань, покрита інтактним ендотелієм. На розрізі видно товстий білий шар по периферії (фіброзна покришка) та невелику жовтувату ділянку в центрі (ліпідне ядро).
Бляшки виступають над поверхнею інтими, але поступово, без різких переходів. Краї бляшки плавно переходять у незмінену інтиму. Тромботичних нашарувань на поверхні немає (за відсутності механічної травми судини).
Мікроскопічна характеристика
Мікроскопічна будова стабільної бляшки визначається трьома ключовими ознаками: товста фіброзна покришка, мінімальне запалення, невелике ліпідне ядро. Кожна з цих характеристик забезпечує стабільність.
Фіброзна покришка
Фіброзна покришка стабільної бляшки товста — вона становить більшу частину об'єму бляшки. Мікроскопічно покришка складається з щільно упакованих колагенових волокон, що йдуть паралельно поверхні судини. При забарвленні за Ван-Гізоном колаген яскраво-червоний, волокна товсті, рівномірно забарвлені, щільно лежать одне до одного. При забарвленні трихромом за Массоном колаген синій або зелений, дуже щільний.
В товщі покришки багато гладком'язових клітин (ГМК). Це ГМК синтетичного фенотипу, що активно продукують колаген. Клітини веретеноподібні, розташовані між колагеновими волокнами, орієнтовані паралельно поверхні. При імуногістохімії ГМК позитивні на α-SMA (α-гладком'язовий актин). Велика кількість ГМК — це ознака активного синтезу колагену, що підтримує міцність покришки.
Колаген покришки — переважно зрілий, добре організований. При забарвленні пікросиріус червоним з подальшою поляризаційною мікроскопією видно товсті колагенові волокна, що дають яскраве подвійне променезаломлення (ознака зрілого колагену I типу). Механічна міцність покришки прямо пропорційна вмісту колагену — чим більше колагену, тим міцніша покришка, тим менша ймовірність розриву.
Товщина покришки — ключова характеристика стабільності. Покришка стабільної бляшки зазвичай товста, добре васкуляризована в глибоких шарах (ближче до медії). Ендотелій на поверхні покришки інтактний (цілий), клітини щільно прилягають одна до одної, базальна мембрана чітка.
Ліпідне ядро
Ліпідне ядро стабільної бляшки невелике — воно займає меншу частину об'єму бляшки порівняно з покришкою. Співвідношення товщини покришки до розміру ядра — велике (товста покришка, мале ядро).
В ядрі виявляються пінисті клітини (макрофаги та ГМК, переповнені ліпідами), позаклітинні ліпідні краплі, помірна кількість детриту. Кристалів холестерину небагато. При забарвленні на заморожених зрізах Oil Red O ліпіди червоні, але їх менше, ніж у нестабільних бляшках.
Навколо ліпідного ядра — помірна кількість запальних клітин (макрофагів, поодиноких Т-лімфоцитів), але без масивних скупчень. Макрофаги позитивні на CD68, але їх значно менше, ніж у нестабільних бляшках.
Запалення
Запальна інфільтрація в стабільних бляшках мінімальна. В покришці запальних клітин практично немає — переважають ГМК та колаген. В "плечах" бляшки (по краях, на межі з незміненою інтимою) можуть бути поодинокі макрофаги та Т-лімфоцити, але без утворення скупчень. Нейтрофілів немає.
Низький рівень запалення означає, що мало металопротеїназ — ферментів, що руйнують колаген. Це зберігає цілісність покришки. Синтез колагену ГМК не пригнічується запальними цитокінами, тому покришка залишається міцною.
Неоваскуляризація
В стабільних бляшках новоутворені судини є, але їх менше, ніж у нестабільних. Судини розташовані переважно в глибоких шарах покришки та по краях бляшки. Це зрілі судини з чітко окресленою стінкою (ендотелій + базальна мембрана + перицити). При імуногістохімії позитивні на CD31 та CD34 (маркери ендотелію).
Клінічне значення та прогноз
Стабільні бляшки характеризуються повільним прогресуванням. Вони поступово збільшуються в розмірах протягом років або десятиліть, звужуючи просвіт судини. При досягненні критичного стенозу (звуження просвіту приблизно на 70% та більше) виникають симптоми хронічної ішемії органів: стабільна стенокардія (при атеросклерозі вінцевих артерій), переміжна кульгавість (при атеросклерозі артерій нижніх кінцівок), хронічна ішемія кишечника. Гострі події (інфаркт, інсульт) при стабільних бляшках виникають рідко, якщо тільки бляшка не зазнає травми або різкого гемодинамічного стресу.
Схема порівняння стабільної та нестабільної бляшок
| Характеристика | Стабільна бляшка | Нестабільна (вразлива) бляшка |
|---|---|---|
| Фіброзна покришка | Товста, щільно колагенізована, багато волокон | Тонка, мало колагену, розріджена |
| ГМК у покришці | Багато, активно синтезують колаген | Мало, багато апоптозу ГМК |
| Ліпідне ядро | Невелике (<40% об'єму бляшки) | Велике (>40% об'єму бляшки) |
| Запалення | Мінімальне (поодинокі макрофаги, Т-лімфоцити) | Виражене (масивні скупчення макрофагів, Т-лімфоцитів в "плечах") |
| Металопротеїнази | Низька активність | Висока активність (деградація колагену) |
| Неоваскуляризація | Помірна, зрілі судини | Виражена, ламкі тонкостінні судини |
| Ризик розриву | Низький | Високий |
| Клініка | Повільне прогресування, хронічна ішемія при критичному стенозі | Часто безсимптомні до розриву → гостра оклюзія → інфаркт |
| Ступінь стенозу | Часто критичний (≥70%) | Часто помірний (<70%), але небезпечніші |
Механізми формування стабільної бляшки:
Баланс синтезу та деградації колагену: ключ до стабільності бляшки — це баланс між синтезом колагену ГМК та його деградацією металопротеїназами. В стабільних бляшках синтез переважає над деградацією. ГМК активно продукують колаген I та III типів, формуючи товсту покришку. Запалення мінімальне, тому мало запальних цитокінів (таких як IFN-γ), що пригнічують синтез колагену. Мало металопротеїназ (ММП-1, ММП-9), які руйнують колаген. Морфологічно: товста покришка з щільними колагеновими волокнами, багато ГМК між волокнами.
Виживання ГМК: в стабільних бляшках ГМК не зазнають масивного апоптозу. Вони отримують достатньо кисню та поживних речовин (через неоваскуляризацію), не піддаються токсичній дії окислених ліпідів (бо ліпідне ядро невелике, ізольоване товстою покришкою). ГМК продовжують синтезувати колаген, підтримуючи міцність покришки. Морфологічно: ГМК численні, веретеноподібні, без ознак апоптозу (цілі ядра, чітка цитоплазма).
Контроль запалення: в стабільних бляшках запалення не прогресує — воно утримується на мінімальному рівні. Це може бути пов'язано з ефективною роботою регуляторних механізмів (протизапальні цитокіни, регуляторні Т-клітини), з меншою кількістю окислених ліпідів (які є потужними стимуляторами запалення), з товстою покришкою, що ізолює ліпідне ядро від крові. Морфологічно: поодинокі макрофаги та лімфоцити, без формування скупчень, без нейтрофілів.
Обмеження ліпідного ядра: невелике ліпідне ядро означає, що накопичення ліпідів обмежене. Можливо, це пов'язано з кращим ліпідним профілем крові (нижчий рівень ЛПНЩ), з ефективнішим виведенням ліпідів з бляшки ЛПВЩ, з меншою кількістю пінистих клітин. Невелике ядро — менше окислених ліпідів — менше запалення — більше стабільності. Морфологічно: ліпідне ядро займає <40% об'єму бляшки, пінистих клітин помірна кількість.
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 68 років, протягом 5 років періодично відчуває болі за грудиною при підйомі сходами або швидкій ходьбі. Біль тупий, здавлюючий, зникає через 3–5 хвилин відпочинку або після прийому нітрогліцерину. В анамнезі — артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, приймає статини. Виконано коронарографію.
Коронарографія: виявлено стеноз лівої передньої низхідної гілки вінцевої артерії 75% у проксимальному відділі. Контури звуження рівні, гладкі, без ознак виразкування. Кровотік уповільнений, але збережений. Вирішено виконати стентування.
Інтраопераційні знахідки: під час стентування взято біопсію краю бляшки для гістологічного дослідження (це рідко робиться в клінічній практиці, але можливо в дослідницьких цілях). Мікроскопічно: фрагмент бляшки з товстою фіброзною покришкою. Покришка складається з щільних колагенових волокон (яскраво-червоні при забарвленні за Ван-Гізоном), між волокнами — численні веретеноподібні ГМК (позитивні на α-SMA при імуногістохімії). Запальних клітин мало — поодинокі макрофаги. В глибині фрагмента — невелика ділянка з пінистими клітинами (ліпідне ядро), обмежена щільною фіброзною тканиною. Ендотелій на поверхні покришки інтактний.
Діагноз: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги ФК ІІ. Стенозуючий атеросклероз лівої передньої низхідної гілки вінцевої артерії. Морфологічно — стабільна атеросклеротична бляшка. Проведено стентування, пацієнт продовжує прийом статинів та антиагрегантів.
Нестабільні (вразливі) бляшки
Нестабільні (вразливі) бляшки — це атеросклеротичні бляшки з високим ризиком розриву, що призводять до гострих судинних катастроф: інфаркту міокарда, інсульту, раптової смерті. Їх морфологічна будова різко відрізняється від стабільних бляшок. Розуміння цієї морфології критично важливе, бо саме нестабільні бляшки — причина більшості гострих коронарних синдромів.
Макроскопічна характеристика
Макроскопічно нестабільні бляшки часто не відрізняються від стабільних до моменту ускладнення. Вони можуть бути білого або жовтувато-білого кольору, виступати над інтимою. Проте є кілька ознак, що можуть свідчити про нестабільність: поверхня бляшки м'якша при натисканні (через тонку покришку), може бути жовтуватий відтінок (велике ліпідне ядро просвічує через тонку покришку). На розрізі бляшки видно велике жовте ядро і тонкий білий шар покришки — інколи покришка настільки тонка, що ледве помітна.
Парадокс нестабільних бляшок: вони часто менші за розміром, ніж стабільні, та звужують просвіт судини лише на 30–70% (помірний стеноз). Тобто бляшка може бути відносно невеликою, не викликати значного стенозу, але при цьому бути вкрай небезпечною.
Мікроскопічна характеристика
Мікроскопічна будова нестабільної бляшки визначається трьома ключовими ознаками, протилежними до стабільних бляшок: тонка покришка, велике ліпідне ядро, виражене запалення. Ці характеристики роблять бляшку схильною до розриву.
Фіброзна покришка
Фіброзна покришка нестабільної бляшки тонка — це головна ознака вразливості. В термінології англомовної літератури такі бляшки називають thin-cap fibroatheroma (TCFA) — фіброатерома з тонкою покришкою. Критерій тонкої покришки — товщина менше 65 мікрометрів у найтоншому місці (зазвичай над центром ліпідного ядра або в "плечах" бляшки).
Мікроскопічно покришка складається з розріджених колагенових волокон. При забарвленні за Ван-Гізоном колаген червоний, але волокон мало, вони тонкі, нерівномірно забарвлені, розташовані хаотично (не паралельно поверхні). Між волокнами — великі проміжки. При забарвленні трихромом за Массоном колаген синій, але шар тонкий, переривчастий.
В покришці мало гладком'язових клітин — це критична ознака. ГМК поодинокі, розкидані між волокнами колагену. Багато ГМК з ознаками апоптозу: ядра пікнотичні (зморщені, темно забарвлені), цитоплазма вакуолізована, клітини фрагментовані. При імуногістохімії ГМК позитивні на α-SMA, але їх значно менше, ніж у стабільних бляшках. При забарвленні на маркери апоптозу (наприклад, TUNEL) багато позитивних клітин у покришці.
Колаген покришки часто деградований — волокна фрагментовані, розволокнені. При забарвленні пікросиріус червоним з поляризаційною мікроскопією видно мало товстих волокон (зрілий колаген I типу), натомість багато тонких зеленуватих волокон (незрілий колаген III типу або деградований колаген). Це відображає переважання деградації колагену над його синтезом.
Ліпідне ядро
Ліпідне ядро нестабільної бляшки велике — воно займає більше 40% об'єму бляшки. Співвідношення товщини покришки до розміру ядра — мале (тонка покришка, велике ядро). Ядро розташоване близько до просвіту судини — відстань від ядра до поверхні бляшки мала.
В ядрі велика кількість пінистих клітин — макрофагів, переповнених ліпідами. При імуногістохімії вони позитивні на CD68 (маркер макрофагів). Пінисті клітини розташовані щільно, формують великі скупчення. Багато позаклітинних ліпідних крапель, детриту. Кристалів холестерину дуже багато — при забарвленні гематоксилін-еозином видно численні щілиноподібні порожнини (місця кристалів), при поляризаційній мікроскопії — яскраве подвійне променезаломлення.
В центрі ядра часто є зони некрозу — безструктурні еозинофільні маси з обривками клітин, каріорексисом ядер. Багато апоптотичних тілець. При електронній мікроскопії видно фрагменти клітинних мембран, вільний холестерин, що кристалізується.
Запалення
Запальна інфільтрація в нестабільних бляшках виражена — це ключова відмінність від стабільних бляшок. Найбільше запальних клітин в "плечах" бляшки (краї, на межі покришки та нормальної інтими) та навколо ліпідного ядра.
Переважають макрофаги — вони формують щільні скупчення, інфільтрують покришку. При імуногістохімії позитивні на CD68. Макрофаги активовані — вони вивільняють великі кількості металопротеїназ (ММП) — ферментів, що руйнують колаген та інші компоненти позаклітинного матриксу. При імуногістохімії на ММП-1, ММП-2, ММП-9 (різні типи металопротеїназ) реакція різко позитивна в ділянках скупчення макрофагів.
Багато Т-лімфоцитів — вони розташовані серед макрофагів, формують периваскулярні інфільтрати навколо новоутворених судин. При імуногістохімії позитивні на CD3 (загальний маркер Т-клітин), переважно CD4+ (Т-хелпери) над CD8+ (цитотоксичні Т-клітини). Лімфоцити продукують інтерферон-γ (IFN-γ), що пригнічує синтез колагену ГМК та стимулює апоптоз ГМК.
Присутні тучні клітини — при забарвленні толуїдиновим синім їх гранули метахроматично забарвлені (фіолетові). Тучні клітини вивільняють гістамін, триптазу, хімазу — медіатори, що посилюють запалення та сприяють деградації матриксу.
Неоваскуляризація
В нестабільних бляшках виражена неоваскуляризація — багато новоутворених судин, особливо в "плечах" бляшки та по краях ліпідного ядра. Судини дрібні, тонкостінні (стінка — лише ендотелій, іноді з неповною базальною мембраною), ламкі. При імуногістохімії на маркери ендотелію (CD31, CD34, фактор фон Віллебранда) виявляється велика кількість судин — набагато більше, ніж у стабільних бляшках.
Ці судини — джерело крововиливів у бляшку. Мікроскопічно навколо новоутворених судин часто видно екстравазовані еритроцити, гемосидерин (при забарвленні берлінською лазур'ю за Перлсом — синє забарвлення). Крововиливи в бляшку різко збільшують її об'єм, що може спровокувати розрив покришки.
Механізми формування нестабільної бляшки:
Хронічне запалення — рушійна сила: велике ліпідне ядро з високим вмістом окислених ліпідів та кристалів холестерину підтримує постійне запалення. Окислені ЛПНЩ, кристали холестерину — це потужні хемоаттрактанти для моноцитів. Моноцити мігрують у бляшку, диференціюються в макрофаги, захоплюють ліпіди, трансформуються в пінисті клітини, гинуть — цикл повторюється. Кристали холестерину активують інфламасому NLRP3 в макрофагах, що призводить до вивільнення IL-1β та IL-18 — потужних прозапальних цитокінів. Морфологічно: масивні скупчення макрофагів навколо ліпідного ядра та в "плечах" бляшки, багато пінистих клітин, детрит, кристали холестерину.
Деградація колагену металопротеїназами: активовані макрофаги вивільняють великі кількості ММП-1 (колагеназа-1), ММП-2 (желатиназа А), ММП-9 (желатиназа В). Ці ферменти розщеплюють колаген I та III типів — основні компоненти покришки. Одночасно запальні цитокіни (особливо IFN-γ, продукований Т-лімфоцитами) пригнічують синтез колагену ГМК. Баланс зміщується: деградація переважає над синтезом, покришка стоншується. Морфологічно: тонка покришка з розрідженими, фрагментованими колагеновими волокнами; при імуногістохімії на ММП — різко позитивна реакція в макрофагах.
Апоптоз ГМК: запальні цитокіни (IFN-γ, TNF-α), окислені ліпіди індукують апоптоз ГМК у покришці. Кількість ГМК прогресивно зменшується. Менше ГМК — менше синтезу колагену — ще більше стоншення покришки. Апоптотичні ГМК вивільняють матриксні везикули, що сприяють кальцифікації, та тканинний фактор, що підвищує тромбогенність бляшки. Морфологічно: мало ГМК у покришці, багато клітин з ознаками апоптозу (пікнотичні ядра, фрагментація клітин), позитивне забарвлення на маркери апоптозу.
Патологічна неоваскуляризація: гіпоксія в товщі бляшки стимулює продукцію VEGF (фактор росту ендотелію судин). Під впливом VEGF з vasa vasorum інтенсивно проростають нові судини. Проте ці судини незрілі — у них тонка стінка, немає нормального оточення перицитами та ГМК, вони ламкі. Легко розриваються, викликаючи крововиливи в бляшку. Крововилів → збільшення об'єму бляшки → підвищення механічного напруження на покришку. Морфологічно: багато тонкостінних судин у бляшці; вогнища крововиливів (еритроцити, гемосидерин); периваскулярні інфільтрати з лімфоцитів та макрофагів.
Порочне коло: запалення → деградація колагену + апоптоз ГМК → стоншення покришки → підвищена проникність для ліпідів та запальних клітин → ще більше запалення. Бляшка стає все більш нестабільною, покришка все тоншою — до моменту розриву. Морфологічно: класична картина нестабільної бляшки: тонка покришка, велике ліпідне ядро, масивне запалення, багато новоутворених судин.
Клінічне значення та парадокс
Нестабільні бляшки часто безсимптомні до моменту гострої події. Вони можуть не викликати критичного стенозу (звуження просвіту менше 70%), тому при навантаженні симптомів ішемії немає. Пацієнт почувається добре, може мати нормальну толерантність до фізичного навантаження. Раптово — розрив бляшки, тромбоз, гостра оклюзія судини, інфаркт.
Це так званий "парадокс вразливої бляшки": бляшки з помірним стенозом (30–70% просвіту) частіше спричиняють гострі коронарні події (інфаркт міокарда, раптову смерть), ніж бляшки з критичним стенозом (більше 70%). Чому? Бляшки з критичним стенозом — це зазвичай стабільні бляшки з товстою покришкою, що повільно прогресують. Їх часто виявляють при обстеженні, проводять стентування або шунтування. Натомість помірні бляшки не викликають симптомів, не виявляються, але якщо вони нестабільні — раптово розриваються.
Зовнішні провокуючі фактори
Розрив нестабільної бляшки часто провокується зовнішніми факторами, що створюють додаткове механічне або гемодинамічне навантаження на вразливу покришку.
Стрибки артеріального тиску: різке підвищення АТ (фізичне навантаження, емоційний стрес, ранкове пробудження) збільшує напруження стінки судини. Тонка покришка не витримує, розривається.
Вазоконстрикція: спазм судини в ділянці бляшки (під впливом катехоламінів, ендотеліну, тромбоксану) створює механічний стрес на покришку, може спровокувати розрив або ерозію ендотелію.
Підвищена реактивність тромбоцитів: при стресі, курінні, після пробудження тромбоцити стають гіперреактивними — легко активуються, агрегують. Якщо трапляється навіть дрібна ерозія покришки, тромбоцити миттєво формують тромб.
Циркадний ритм: пік гострих коронарних подій припадає на ранкові години (6:00–12:00). В цей час підвищується АТ, рівень катехоламінів, кортизолу, реактивність тромбоцитів, знижується фібринолітична активність крові. Це "вікно вразливості", коли ризик розриву бляшки максимальний.
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 52 роки, раніше вважав себе здоровим, не курить останні 10 років, помірно фізично активний. Жодних скарг на біль у грудях при навантаженні не було. Вранці о 7:30, через 20 хвилин після пробудження, під час ранкової пробіжки раптово відчув різкий здавлюючий біль за грудиною, задишку, слабкість. Викликана швидка допомога, ЕКГ — підйом сегмента ST у відведеннях II, III, aVF (гострий інфаркт міокарда нижньої стінки). Пацієнта терміново доставлено на коронарографію.
Коронарографія: в правій вінцевій артерії виявлено тотальну оклюзію в середній третині (100% стеноз). Проксимальніше місця оклюзії — помірне звуження судини близько 40–50%. Інші вінцеві артерії без значних стенозів. Виконано тромбоаспірацію та стентування.
Гістологічне дослідження аспірованого тромбу та фрагментів бляшки: тромботичні маси складаються переважно з фібрину та тромбоцитів, з домішкою еритроцитів — свіжий тромб (формування протягом останніх годин). В тромбі виявлено фрагменти атеросклеротичної бляшки. Мікроскопічно фрагменти бляшки містять велику кількість пінистих клітин (позитивні на CD68), кристали холестерину (щілиноподібні порожнини), детрит. Фрагмент покришки бляшки — дуже тонкий (менше 50 мкм), з розрідженими колагеновими волокнами, мало ГМК. В покришці — масивна запальна інфільтрація: скупчення макрофагів (CD68+), Т-лімфоцитів (CD3+). При імуногістохімії на ММП-9 — різко позитивна реакція в макрофагах.
Діагноз: гострий інфаркт міокарда нижньої стінки лівого шлуночка внаслідок розриву нестабільної атеросклеротичної бляшки правої вінцевої артерії з гострим тромбозом. Морфологічно — вразлива бляшка (тонка покришка, велике ліпідне ядро, виражене запалення). Виконано стентування, призначено подвійну антиагрегантну терапію, статини у високій дозі, бета-блокатори, іАПФ.
Атеросклероз аорти: механізми ураження
Аорта — найчастіша локалізація атеросклерозу. Бляшки в аорті виявляються практично у всіх людей старше 40 років. Ураження найбільш виражене в черевному відділі — нижче ниркових артерій та в ділянці біфуркації. Чому саме аорта? Велика площа поверхні, постійне механічне навантаження (високий тиск, пульсова хвиля), турбулентний кровотік у місцях відходження гілок. При цьому клінічні прояви атеросклерозу аорти з'являються пізно — коли виникають ускладнення: аневризма, розшарування, тромбоемболія.
Особливості атеросклеротичного ураження аорти
Атеросклеротичні бляшки в аорті розташовуються нерівномірно. Найбільше їх у черевному відділі, особливо на задній стінці (ділянка, що прилягає до хребта). Багато бляшок в місцях відходження великих гілок — чревного стовбура, верхньої та нижньої брижових артерій, ниркових артерій, клубових артерій. В грудному відділі бляшок менше, вони дрібніші. В дузі аорти бляшки локалізуються біля устя плечоголовного стовбура, лівої загальної сонної та лівої підключичної артерій.
Макроскопічна картина різноманітна: від поодиноких жирових плям до масивних зливних бляшок, що покривають більшу частину внутрішньої поверхні. Поверхня аорти горбиста, нерівна. Бляшки білі, біло-жовті, щільні. Часті виразкування — дефекти покришки з оголенням атероматозних мас. На виразках — тромботичні нашарування різної давності: свіжі (червонувато-сірі, пухкі) та організовані (сірувато-білі, щільні). При вираженому процесі бляшки кальциновані — при розрізі хрустять, консистенція кам'яниста.
Формування аневризми аорти
Аневризма — це локальне розширення просвіту аорти з витонченням стінки. Найчастіше формується в черевному відділі нижче ниркових артерій. Аневризма — найнебезпечніше ускладнення атеросклерозу аорти, бо може розірватися з масивною крововтечею та смертю протягом хвилин.
Макроскопічно аневризма виглядає як мішкоподібне або веретеноподібне розширення аорти. Діаметр може досягати 8–12 см (при нормі 2–3 см). Стінка аневризми різко стоншена — до 1–3 мм замість нормальних 3–5 мм, напружена. Внутрішня поверхня нерівна, горбиста, вкрита атеросклеротичними бляшками, часто з виразками. В порожнині аневризми майже завжди є пристінкові тромби — шаруваті утворення червонувато-сірого або сірувато-білого кольору, що частково заповнюють розширену порожнину.
Мікроскопічно в стінці аневризми — атеросклеротичні бляшки на стадії атероматозу, виразкування, кальцинозу. Медія різко стоншена, атрофічна. Еластичні волокна медії фрагментовані, розірвані, місцями повністю відсутні (виявляється при забарвленні орсеїном або резорцин-фуксином за Вейгертом — замість щільної сітки еластичних волокон лише обривки). ГМК медії атрофічні, їх мало, багато клітин з ознаками дистрофії. Замість нормальних м'язово-еластичних структур медії — грубоволокниста сполучна тканина (при забарвленні за Ван-Гізоном — товсті червоні пучки колагену). Адвентиція ущільнена, склерозована, часто запалена — дифузна інфільтрація лімфоцитами, макрофагами.
Як формується аневризма:
Крок 1 — атероматоз бляшок: при прогресуванні атеросклерозу бляшки в аорті досягають стадії атероматозу. В центрі бляшки — розпад ліпідних мас, формування атероматозного детриту. Морфологічно: в товщі бляшки — порожнина з кашкоподібними масами, кристалами холестерину, детритом.
Крок 2 — руйнування еластичних волокон медії: атероматозна бляшка проникає в глибину стінки, досягає медії. Продукти розпаду ліпідів, ферменти з макрофагів (еластаза, металопротеїнази) руйнують еластичні волокна медії. Еластичні волокна фрагментуються, розчиняються. Морфологічно: при забарвленні на еластику — замість щільної сітки темно-коричневих волокон медії лише окремі обривки; на електронній мікроскопії — деградовані, фрагментовані еластичні ламели.
Крок 3 — ішемічна атрофія медії: атеросклеротичні бляшки порушують живлення стінки аорти через vasa vasorum (дрібні судини, що живлять стінку). Медія отримує кисень частково від крові в просвіті аорти (дифузія), частково від vasa vasorum. При атеросклерозі бляшки "віддаляють" медію від просвіту, а vasa vasorum тромбуються або стискаються. Розвивається хронічна ішемія медії. ГМК атрофуються, гинуть. Морфологічно: ГМК медії зменшені в розмірах, їх мало, багато клітин з вакуолізованою цитоплазмою (жирова дистрофія), пікнотичними ядрами; простори між клітинами заповнені набряковою рідиною або сполучною тканиною.
Крок 4 — втрата еластичності та міцності: без еластичних волокон та ГМК стінка аорти втрачає здатність протистояти тиску крові. Еластичні волокна забезпечують пружність стінки — вони розтягуються при систолі, повертаються при діастолі. ГМК підтримують тонус стінки. Якщо їх немає — стінка стає в'ялою, слабкою. Замість м'язово-еластичних структур — грубоволокниста сполучна тканина, яка не еластична. Морфологічно: медія стоншена, складається з щільних пучків колагену без нормальних м'язово-еластичних структур.
Крок 5 — локальне випинання: під постійним тиском крові (особливо при артеріальній гіпертензії) ослаблена стінка розтягується, випинається. Формується аневризма. Чим більша аневризма, тим більше напруження на її стінку (закон Лапласа: напруження стінки пропорційне радіусу судини). Аневризма прогресивно збільшується. Морфологічно: локальне мішкоподібне або веретеноподібне розширення аорти; стінка стоншена, напружена; всередині — часто пристінкові тромби.
Ризик розриву: стінка аневризми постійно витончується. При підвищенні АТ (фізичне навантаження, стрес), при досягненні критичного діаметру (зазвичай понад 5 см) може статися розрив. Морфологічно: при розриві — дефект стінки аневризми (тріщина або великий розрив), масивна крововтеча в черевну порожнину або заочеревинний простір; навколо аневризми — великі згустки крові (1–3 літри).
Типи аневризм
Аневризми класифікують за будовою стінки та механізмом формування. Розрізняють істинні, хибні та розшаровуючі аневризми.
Класифікація аневризм
Істинна аневризма
Стінка істинної аневризми складається з усіх трьох шарів аорти — інтими, медії, адвентиції. Просто ці шари різко стоншені, атрофічні. Це найчастіший тип аневризми при атеросклерозі. Форма буває мішкоподібна (локальне випинання однієї стінки) або веретеноподібна (рівномірне розширення на значній довжині). Мікроскопічно: всі три шари стінки присутні, але змінені — інтима з бляшками, медія атрофічна з фрагментованою еластикою, адвентиція склерозована.
Хибна аневризма
Хибна (несправжня) аневризма — це порожнина біля аорти, що сполучається з просвітом через дефект стінки. Стінка хибної аневризми — це НЕ стінка аорти, а прилеглі тканини (клітковина, фасції) та організована гематома. Виникає при невеликому розриві аорти, коли кров виливається в оточуючі тканини, але утримується ними, не призводить до масивної крововтечі. Поступово формується сполучнотканинна капсула навколо гематоми — це і є стінка хибної аневризми. Мікроскопічно: стінка складається з організованої крові (гемосидерин, макрофаги), грануляційної тканини, сполучної тканини; стінки аорти в складі стінки аневризми немає.
Розшаровуюча аневризма
Розшаровуюча аневризма — це проникнення крові між шарами стінки аорти через дефект інтими. Кров під тиском розшаровує стінку, просувається вздовж аорти на значну відстань (іноді від дуги до біфуркації). Формується хибний просвіт в товщі стінки, паралельно справжньому. Механізм: на атеросклеротичній бляшці (часто виразкованій) утворюється тріщина інтими. Через неї кров під високим тиском проникає в медію, розшаровує медію на два шари — внутрішній (інтима + частина медії) та зовнішній (частина медії + адвентиція). Кров поширюється в цьому просторі. Мікроскопічно: в стінці аорти — розшарування медії з утворенням порожнини, заповненої кров'ю; еластичні волокна медії розірвані; часто крововиливи в товщу стінки.
Розшаровування може поширюватися на гілки аорти (вінцеві, сонні, ниркові артерії), викликаючи їх оклюзію та інфаркти органів. Може прорватися назовні (в порожнину перикарда, плевральну порожнину, черевну порожнину) — масивна крововтеча, смерть. Може прорватися назад у просвіт аорти — утворюється подвійний просвіт (справжній та хибний).
Тромбоз в аневризмі
В порожнині аневризми майже завжди формуються пристінкові тромби(особливо в мішкоподібній аневризмі, але там вони мають "сприятливий характер" - в місці аневризми стінка тонше за рахунок зменшення вмісту еластичних волокон, після утворення та організації тромбу, останній ніби як закупорює аневризму, запобігаючи її розриву). Причини: турбулентний кровотік (в розширеній порожнині кров рухається хаотично, утворюються вихори), пошкоджена поверхня інтими (виразкування бляшок, оголення атероматозних мас, колагену — тромбогенні поверхні), уповільнення кровотоку.
Макроскопічно пристінкові тромби в аневризмі мають шарувату будову — почергові шари різної давності. Свіжі шари (формувалися останніми днями) — червонувато-сірі, пухкі, легко відокремлюються. Старі шари (формувалися тижнями-місяцями тому) — сірувато-білі, щільні, організовані. Товщина тромботичних мас може досягати кількох сантиметрів. Тромби частково заповнюють порожнину аневризми, зменшуючи її об'єм (але не усувають ризик розриву!).
Мікроскопічно в тромбах — шари фібрину, тромбоцитів, еритроцитів. Старі шари організовані: проростання фібробластами, новоутвореними судинами (реканалізація тромбу), відкладання гемосидерину. При забарвленні фосфорновольфрамовим гематоксиліном (PTAH) фібрин синій, при забарвленні берлінською лазур'ю за Перлсом гемосидерин синій.
Пристінкові тромби — джерело тромбоемболії. Фрагменти тромбів можуть відриватися, потрапляти в кровотік, викликати емболію периферичних артерій (ниркових, мезентеріальних, артерій нижніх кінцівок). Клінічно: раптова ішемія органу або кінцівки — біль, похолодання, порушення функції.
Емболія атероматозними масами
При виразкуванні атеросклеротичних бляшок в аорті атероматозний детрит може вимиватися в кровотік. Фрагменти детриту (кристали холестерину, обривки некротизованих тканин, ліпідні краплі) стають емболами, що закупорюють дрібні артерії нижче місця виразкування. Це так звана холестеринова (атероматозна) емболія.
Найчастіше атероембоми з аорти потрапляють в артерії нижніх кінцівок (якщо бляшка в черевній аорті), ниркові артерії, мезентеріальні артерії. В органах розвиваються множинні дрібні інфаркти.
Мікроскопічно в дрібних артеріях виявляють кристали холестерину — вони мають вигляд щілиноподібних порожнин (холестерин розчиняється при стандартній гістологічній проводці), при поляризаційній мікроскопії дають подвійне променезаломлення. Навколо атероембола — реакція на стороннє тіло: скупчення макрофагів, багатоядерних гігантських клітин, лімфоцитів. Стінка артерії в місці емболії запалена, потовщена. Дистальніше — ділянки некрозу тканини (інфаркти).
Синдром Леріша
Синдром Леріша — це тромбоз біфуркації аорти на тлі атеросклерозу. Названий на честь французького хірурга Рене Леріша, який описав цей синдром у 1940 році. Виникає при атеросклерозі термінального відділу аорти та устів клубових артерій з подальшим тромбозом.
Макроскопічно при розтині виявляється масивний тромб, що закриває біфуркацію аорти та проксимальні відділи обох загальних клубових артерій. Тромб червонувато-сірий (свіжий) або сірувато-білий (організований), щільно прилягає до стінки. Стінка аорти та клубових артерій вкрита атеросклеротичними бляшками, часто виразкованими.
Наслідки: двостороння ішемія нижніх кінцівок та тазових органів. Клінічно: біль у ногах, переміжна кульгавість, похолодання ніг, блідість шкіри, зникнення пульсу на стегнових артеріях, імпотенція (через ішемію тазових органів). При гострому тромбозі — критична ішемія, загроза гангрени обох ніг. При повільному розвитку (хронічному тромбозі) формуються колатералі, ішемія менш виражена.
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 72 роки, пенсіонер. В анамнезі — багаторічна артеріальна гіпертензія (АТ зазвичай 160–180/90–100 мм рт. ст.), гіперхолестеринемія, курець з 40-річним стажем. Рік тому при УЗД черевної порожнини виявлено аневризму черевної аорти діаметром 4,5 см. Рекомендовано спостереження, контроль АТ, статини. Пацієнт частково дотримувався рекомендацій. Раптово вдома, після піднімання важкого предмета, відчув різкий біль у животі та попереку, знепритомнів. Викликана швидка допомога, під час транспортування до лікарні настала зупинка серця, реанімаційні заходи безуспішні.
Патологоанатомічні знахідки: При розтині черевної порожнини виявлено масивну крововтечу — близько 2,5 л крові у вільній черевній порожнині та заочеревинному просторі. Черевний відділ аорти нижче ниркових артерій різко розширений на протязі 12 см — мішкоподібна аневризма з максимальним діаметром близько 7,5 см. Стінка аневризми стоншена до 1–2 мм, напружена. По задній стінці аневризми — розрив довжиною 4 см, з нерівними краями. Внутрішня поверхня аорти та аневризми вкрита множинними біло-жовтими атеросклеротичними бляшками, деякі з виразкуванням. В порожнині аневризми — шаруваті пристінкові тромботичні маси товщиною до 2 см, частково організовані.
Мікроскопічно: в стінці аорти та аневризми — численні атеросклеротичні бляшки на стадіях ліпосклерозу, атероматозу, виразкування, кальцинозу. Покришки бляшок місцями розірвані, з тромботичними нашаруваннями. Медія в ділянці аневризми різко стоншена, атрофічна. Еластичні волокна медії майже повністю відсутні — при забарвленні орсеїном замість щільної сітки темно-коричневих волокон лише поодинокі обривки. ГМК медії атрофічні, їх дуже мало. Замість нормальних м'язово-еластичних структур медії — грубоволокниста сполучна тканина (при забарвленні за Ван-Гізоном — товсті червоні пучки колагену). Адвентиція різко потовщена, склерозована, з дифузною лімфоцитарно-макрофагальною інфільтрацією. В краях розриву — свіжий крововилив, обривки всіх шарів стінки.
Діагноз: атеросклероз аорти з переважним ураженням черевного відділу. Мішкоподібна аневризма черевної аорти діаметром 7,5 см з розривом задньої стінки. Масивна крововтеча в черевну порожнину та заочеревинний простір (близько 2,5 л). Причина смерті — гостра масивна крововтеча внаслідок розриву аневризми аорти.
Атеросклероз вінцевих артерій серця: механізми ураження міокарда
Атеросклероз вінцевих (коронарних) артерій — головна причина ішемічної хвороби серця (ІХС), інфаркту міокарда, раптової серцевої смерті. Вінцеві артерії — це судини, що живлять серцевий м'яз. При атеросклерозі вони звужуються бляшками, порушується кровопостачання міокарда. Залежно від швидкості розвитку та ступеня порушення кровотоку виникають різні морфологічні зміни в міокарді: при хронічній ішемії — дрібновогнищевий кардіосклероз, при гострій оклюзії — інфаркт міокарда з подальшим великовогнищевим кардіосклерозом.
Хронічне звуження вінцевих артерій: дрібновогнищевий кардіосклероз
При поступовому прогресуванні атеросклерозу вінцеві артерії звужуються — бляшки ростуть, виступають у просвіт. Це стенозуючий атеросклероз. Звуження прогресує повільно — роками, десятиліттями. Міокард отримує менше крові, ніж потребує, але постійно. Розвивається хронічна ішемія міокарда.
Макроскопічно серце при хронічній ішемії не різко змінене. Розміри можуть бути нормальними або трохи збільшеними (гіпертрофія лівого шлуночка — компенсація). Поверхня серця звичайного вигляду. На розрізі міокарда можна помітити дрібні сірувато-білі вогнища — це ділянки кардіосклерозу (заміщення міокарда сполучною тканиною). Вогнища дрібні (1–3 мм), множинні, розкидані по всьому міокарду — звідси назва дрібновогнищевий кардіосклероз. Якщо вогнищ багато, міокард виглядає строкатим — чергування червонувато-бурих ділянок (нормальний міокард) та сірувато-білих (склероз).
Дифузний кардіосклероз(світліші ділянки)
Мікроскопічно при забарвленні гематоксилін-еозином видно чергування нормальних кардіоміоцитів та ділянок склерозу. Кардіоміоцити в ділянках хронічної ішемії мають ознаки дистрофії: цитоплазма вакуолізована (жирова дистрофія), зерниста, ядра пікнотичні або з каріолізом. Частина кардіоміоцитів атрофована — зменшені в розмірах, цитоплазми мало. Поодинокі кардіоміоцити повністю загинули — на їх місці порожні простори або дрібні вогнища сполучної тканини.
На місці загиблих кардіоміоцитів розростається сполучна тканина — це процес фібрози. При забарвленні за Ван-Гізоном колагенові волокна яскраво-червоні, кардіоміоцити жовті. Видно дрібні вогнища червоних колагенових волокон серед жовтих кардіоміоцитів. При забарвленні трихромом за Массоном колаген синій — дрібні сині вогнища серед рожевих (червоних) кардіоміоцитів.
Дрібні вогнища склерозу розташовані дифузно — по всій товщі міокарда лівого шлуночка, переважно в субендокардіальних відділах (під внутрішньою оболонкою серця — ендокардом). Чому саме тут? Субендокардіальні шари найдальші від вінцевих артерій, отримують найменше крові, першими страждають при ішемії. Звідси назва — дифузний дрібновогнищевий кардіосклероз.
Як хронічна ішемія призводить до дрібновогнищевого кардіосклерозу:
Крок 1 — хронічна гіпоксія міокарда: звужені вінцеві артерії (бляшками на 40–70%) доставляють до міокарда менше крові, ніж потрібно. Міокард постійно перебуває в стані помірної гіпоксії. Кисню вистачає для базового метаболізму (серце скорочується), але не вистачає для повноцінного функціонування. Морфологічно: на ранніх стадіях видимих змін немає; при електронній мікроскопії — набухання мітохондрій, часткова деструкція крист, накопичення ліпідних крапель у цитоплазмі.
Крок 2 — дистрофія кардіоміоцитів: при хронічній гіпоксії порушується енергетичний обмін у кардіоміоцитах. Знижується синтез АТФ (через недостатність кисню для окисного фосфорилювання). Клітини переходять на менш ефективний анаеробний гліколіз. Накопичується лактат, знижується pH. Порушується функція мембранних насосів (Na⁺/K⁺-АТФаза), клітини набрякають. Накопичуються ліпіди (жирова дистрофія). Морфологічно: кардіоміоцити збільшені (набряк), цитоплазма вакуолізована (дрібні вакуолі — ліпіди, які розчинилися при проводці), зерниста; ядра збільшені або пікнотичні; при забарвленні Суданом III (на заморожених зрізах) — в цитоплазмі дрібні оранжеві краплі ліпідів.
Крок 3 — загибель окремих кардіоміоцитів: найбільш чутливі кардіоміоцити (у субендокардіальних відділах, в зонах найгіршого кровопостачання) не витримують хронічної гіпоксії — гинуть шляхом апоптозу або некрозу. Гинуть не масивно (як при інфаркті), а поодинокі волокна або невеликі групи волокон. Процес розтягнутий у часі — гине одне волокно, через тижні — інше, ще через місяці — третє. Морфологічно: поодинокі кардіоміоцити з ознаками некрозу (гіпереозинофільна цитоплазма, каріолізис ядра) або апоптозу (зморщена клітина, пікнотичне ядро, фрагментація); навколо загиблих клітин — макрофаги (фагоцитують детрит).
Крок 4 — заміщення сполучною тканиною: на місці загиблих кардіоміоцитів проліферують фібробласти, синтезують колаген. Формуються дрібні вогнища склерозу. Кожне вогнище — це місце, де загинуло одне або кілька кардіоміоцитів. Морфологічно: дрібні вогнища щільної сполучної тканини (при забарвленні за Ван-Гізоном — яскраво-червоні колагенові волокна) серед кардіоміоцитів; в свіжих вогнищах — молоді фібробласти, в старих — зрілий колаген.
Крок 5 — прогресування: процес продовжується — хронічна ішемія → дистрофія → загибель окремих волокон → склероз. З часом вогнищ склерозу стає все більше. Скоротливість міокарда знижується (сполучна тканина не скорочується). Розвивається хронічна серцева недостатність. Морфологічно: множинні дрібні вогнища склерозу по всьому міокарду; кардіоміоцити між вогнищами — гіпертрофовані (компенсаторна гіпертрофія збережених волокон).
Гостра оклюзія вінцевої артерії: інфаркт міокарда та великовогнищевий кардіосклероз
Зовсім інший сценарій — гостра оклюзія (закупорка) вінцевої артерії. Це відбувається при розриві нестабільної бляшки з наступним тромбозом. Раптово — протягом хвилин — припиняється кровопостачання великої ділянки міокарда. Розвивається гостра ішемія → некроз — інфаркт міокарда.
Макроскопічна картина інфаркту залежить від терміну. У перші 12–24 години зовнішньо серце майже не змінене — ділянка інфаркту ледве помітна (трохи блідіша, дряблої консистенції). Через 1–3 доби зона інфаркту стає блідо-жовтою, дряблою, чітко відмежована від незміненого міокарда. Межа неправильної форми, зазубрена. Через 7–14 діб зона інфаркту жовто-сіра, по краях — червоний вінчик (демаркаційне запалення — зона грануляційної тканини). Центр м'який, розм'якшений (міомаляція — розплавлення некротичних мас). Через 4–8 тижнів некротичні маси організуються — замість них формується сполучнотканинний рубець — щільний, білувато-сірий.
Розміри інфаркту залежать від калібру закупореної артерії. При тромбозі магістральної гілки (наприклад, передньої низхідної гілки лівої вінцевої артерії) зона некрозу велика — може охоплювати всю передню стінку лівого шлуночка, верхівку, частину міжшлуночкової перегородки. Інфаркт може бути трансмуральним (на всю товщу стінки) або субендокардіальним (тільки внутрішні шари). Звідси назва — великовогнищевий інфаркт (одне велике вогнище некрозу).
Мікроскопічна картина теж залежить від терміну. У перші 4–6 годин при стандартному забарвленні гематоксилін-еозином змін майже немає (некроз ще не встиг розвинутися морфологічно). При гістохімічному забарвленні на ферменти (наприклад, на сукцинатдегідрогеназу) зона ішемії не забарвлюється (фермент втрачений). Через 12–24 години з'являються перші мікроскопічні ознаки некрозу: кардіоміоцити гіпереозинофільні (яскраво-рожеві), ядра пікнотичні або з каріолізом, поперечна посмугованість зникає. Контури клітин нечіткі, місцями клітини фрагментовані.
Через 1–3 доби розвивається виражений коагуляційний некроз: кардіоміоцити перетворені на безструктурні еозинофільні маси без ядер. По периферії зони некрозу — лейкоцитарна інфільтрація: нейтрофіли мігрують у зону некрозу, фагоцитують детрит. Через 4–7 діб нейтрофілів стає менше, натомість з'являються макрофаги — вони активно фагоцитують некротичні маси. По краях некрозу формується грануляційна тканина — молоді фібробласти, новоутворені капіляри, лімфоцити, макрофаги.
Через 2–4 тижні грануляційна тканина дозріває — перетворюється на зрілу сполучну тканину. Фібробласти синтезують колаген, формується рубець. Через 1,5–2 місяці весь некроз заміщений щільним сполучнотканинним рубцем — так званий постінфарктний кардіосклероз. При забарвленні за Ван-Гізоном рубець яскраво-червоний (щільні пучки колагену), при забарвленні трихромом за Массоном — синій. Кардіоміоцитів у рубці немає — тільки колаген, фібробласти, дрібні судини.
Чому великовогнищевий? Тому що при тромбозі магістральної артерії раптово припиняється кровопостачання великої ділянки міокарда. Вся ця ділянка — зона кровопостачання даної артерії — гине одночасно. Формується одне велике вогнище некрозу, а потім — один великий рубець. На відміну від дрібновогнищевого кардіосклерозу (множинні дрібні вогнища від хронічної ішемії), тут — одне велике вогнище від гострої оклюзії.
Від розриву бляшки до рубця:
Крок 1 — розрив нестабільної бляшки: у вінцевій артерії є нестабільна бляшка (тонка покришка, велике ліпідне ядро, виражене запалення). Під впливом провокуючих факторів (стрибок АТ, стрес, фізичне навантаження) покришка розривається. Оголюється тромбогенний вміст бляшки — атероматозний детрит, колаген. Морфологічно: при розтині вінцевої артерії (або при аутопсії) видно розірвану бляшку з дефектом покришки, в просвіті — свіжий тромб.
Крок 2 — тромбоз: на місці розриву миттєво формується тромб. Тромбоцити прилипають, агрегують, активується каскад згортання, утворюється фібрин. Тромб обтурує (повністю закриває) просвіт артерії. Кровотік припиняється. Морфологічно: в просвіті артерії — червонувато-сірі тромботичні маси, щільно прилягають до стінки; в тромбі — шари фібрину, тромбоцитів, еритроцитів (лінії Цана).
Крок 3 — гостра ішемія міокарда: раптове припинення кровопостачання. Міокард у зоні кровопостачання закупореної артерії перестає отримувати кисень та глюкозу. Протягом 20–30 хвилин виснажуються запаси АТФ, припиняється робота іонних насосів, порушується гомеостаз клітин. Кардіоміоцити втрачають скоротливість. Морфологічно: перші години — зміни мінімальні (при електронній мікроскопії — набухання мітохондрій, руйнування крист).
Крок 4 — некроз: через 4–6 годин розвивається незворотний коагуляційний некроз кардіоміоцитів. Клітини гинуть, білки цитоплазми денатурують (коагулюють). Морфологічно: кардіоміоцити гіпереозинофільні, без ядер, контури нечіткі; поперечна посмугованість відсутня; міжклітинний набряк; крововиливи.
Крок 5 — демаркаційне запалення: на межі некрозу та живого міокарда розвивається запалення. Нейтрофіли мігрують у зону некрозу (1–3 доба), фагоцитують детрит. Потім приходять макрофаги (4–7 доба), активно очищають зону некрозу. Морфологічно: по периферії некрозу — лейкоцитарна інфільтрація (спочатку нейтрофіли, потім макрофаги); крайова зона некрозу фрагментована, розплавлена (міомаляція).
Крок 6 — організація некрозу: з периферії в зону некрозу проростає грануляційна тканина (фібробласти, капіляри). Грануляційна тканина поступово заміщує некротичні маси. Фібробласти синтезують колаген. Через 1,5–2 місяці весь некроз заміщений щільним рубцем. Морфологічно: на місці некрозу — щільна сполучна тканина (при забарвленні за Ван-Гізоном — яскраво-червоний колаген), дрібні судини, фібробласти; кардіоміоцитів немає.
Кінцевий результат — постінфарктний великовогнищевий кардіосклероз: на місці інфаркту формується великий рубець. Рубець не скорочується, не проводить імпульси. Скоротливість серця знижена. Може розвинутися серцева недостатність, аритмії. Морфологічно: в стінці лівого шлуночка — великий білувато-сірий рубець, щільний; навколо рубця — кардіоміоцити гіпертрофовані (компенсаторна гіпертрофія).
Стенокардія: механізм ішемічного болю
Стенокардія — це ішемічний біль за грудиною, що виникає при фізичному або емоційному навантаженні. Механізм: при атеросклерозі вінцева артерія звужена бляшкою на 70% і більше (критичний стеноз). У спокої кровотік через звужену артерію достатній — міокард отримує необхідний мінімум кисню, болю немає. При навантаженні (ходьба, біг, підйом сходами, стрес) серце б'ється частіше та сильніше — потреба міокарда в кисні різко зростає. Але звужена артерія не може збільшити кровотік відповідно до потреби. Виникає дисбаланс: потреба перевищує можливості кровопостачання. Розвивається гостра транзиторна ішемія міокарда — відчувається як біль (стискаючий, здавлюючий, за грудиною, може іррадіювати в ліву руку, шию, нижню щелепу). Біль минає через 3–5 хвилин відпочинку або після прийому нітрогліцерину (препарат розширює вінцеві артерії, покращує кровотік).
При стенокардії некрозу міокарда немає — ішемія короткочасна, оборотна. Морфологічних змін при окремих нападах стенокардії не залишається. Проте при тривалій стенокардії (роками) розвивається хронічна ішемія → дрібновогнищевий кардіосклероз (як описано вище).
Раптова коронарна смерть
Раптова коронарна смерть — це несподівана смерть від серцевих причин протягом години від початку симптомів (або взагалі без попередніх симптомів). Механізм: гостра ішемія міокарда (через тромбоз вінцевої артерії, спазм, розрив бляшки) викликає фатальні аритмії — найчастіше фібриляцію шлуночків. При фібриляції шлуночки хаотично скорочуються, неефективно — серце не викидає кров, припиняється кровообіг, настає смерть.
Морфологічно при раптовій коронарній смерті можна виявити гострий тромбоз вінцевої артерії (свіжий тромб на розірваній бляшці), але змін у міокарді ще немає (смерть настала так швидко, що некроз не встиг розвинутися морфологічно). Іноді виявляють ознаки перенесеного раніше інфаркту (рубець) та хронічної ішемії (дрібновогнищевий кардіосклероз) — це свідчить, що людина мала тривалий атеросклероз, але гострий епізод виявився фатальним.
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 58 років, доставлений бригадою швидкої допомоги до стаціонару зі скаргами на інтенсивний здавлюючий біль за грудиною, що виник 2 години тому під час ранкової пробіжки. Біль іррадіює в ліву руку, супроводжується задишкою, холодним потом, нудотою. Раніше періодично турбували болі за грудиною при значних фізичних навантаженнях (підйом на 3–4 поверх), які минали після відпочинку — діагностовано стабільну стенокардію напруги. Приймав статини нерегулярно. В анамнезі — артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, курець з 30-річним стажем. ЕКГ — підйом сегмента ST у відведеннях V1–V4 (передній інфаркт). Екстрено виконано коронарографію.
Коронарографія: тотальна оклюзія (100% стеноз) лівої передньої низхідної гілки вінцевої артерії в проксимальному відділі. Виконано тромбоаспірацію та стентування — кровотік відновлено. Пацієнт госпіталізований у відділення інтенсивної терапії.
Перебіг у стаціонарі: на 3-ю добу стан пацієнта раптово погіршився — знепритомнів, припинилося дихання та серцебиття. Реанімаційні заходи безуспішні. Констатовано смерть. Виконано патологоанатомічний розтин.
Патологоанатомічні знахідки: серце збільшене (маса 480 г), стінка лівого шлуночка потовщена. На розрізі міокарда передньої стінки лівого шлуночка, верхівки та передніх двох третин міжшлуночкової перегородки виявлена велика зона ураження розміром близько 8×5 см. Зона жовто-сірого кольору, дряблої консистенції, по периферії — червоний вінчик завширшки 2–3 мм. В центрі зони — ділянка розм'якшення (міомаляція). Вінцеві артерії ущільнені, внутрішня поверхня нерівна, з білими та біло-жовтими бляшками. Ліва передня низхідна гілка в проксимальному відділі — з білою бляшкою та металевим стентом у просвіті.
Мікроскопічно: в зоні ураження міокарда — тотальний коагуляційний некроз кардіоміоцитів. Кардіоміоцити перетворені на гіпереозинофільні безструктурні маси без ядер, поперечна посмугованість відсутня. По периферії зони некрозу — виражена лейкоцитарна інфільтрація (переважно нейтрофіли), крововиливи. В крайовій зоні — початкове формування грануляційної тканини (молоді фібробласти, новоутворені капіляри, макрофаги). В лівій передній низхідній гілці — стент у просвіті, навколо стента — організована тромботична маса. Стінка артерії з атеросклеротичними бляшками на стадії ліпосклерозу та атероматозу. В міокарді поза зоною інфаркту — множинні дрібні вогнища склерозу (дрібновогнищевий кардіосклероз), кардіоміоцити гіпертрофовані.
Діагноз: атеросклероз вінцевих артерій з переважним ураженням лівої передньої низхідної гілки. Гострий трансмуральний інфаркт міокарда передньої стінки лівого шлуночка, верхівки та передніх відділів міжшлуночкової перегородки (3-тя доба). Ускладнення: розрив міокарда в зоні інфаркту (міомаляції) з гемоперикардом та тампонадою серця. Дифузний дрібновогнищевий кардіосклероз. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. Причина смерті — розрив серця в зоні інфаркту з гемоперикардом та тампонадою серця.
Атеросклероз артерій головного мозку: механізми ураження
Атеросклероз артерій головного мозку — друга за частотою локалізація після вінцевих артерій, але не менш небезпечна. Мозок — орган з надзвичайно високим метаболізмом, він споживає 20% кисню всього організму при вазі лише 2% від маси тіла. Тому мозок дуже чутливий до порушень кровопостачання. Атеросклероз мозкових артерій може проявлятися двома основними сценаріями: хронічна ішемія (повільне прогресування, атрофія мозку, деменція) та гострі судинні катастрофи (інсульти — ішемічний або геморагічний).
Локалізація атеросклерозу в мозкових артеріях
Атеросклеротичні бляшки в мозкових судинах розташовуються нерівномірно. Найчастіше вражаються великі артерії основи мозку — внутрішні сонні артерії (особливо в ділянці біфуркації на передню та середню мозкові артерії), основна артерія, хребтові артерії. В віллізієвому колі бляшки локалізуються в місцях відходження гілок. Дрібні артерії кори та білої речовини вражаються рідше, але при вираженому атеросклерозі і вони можуть бути залучені (дрібні пенетруючі артерії — джерело лакунарних інфарктів).
Хронічне звуження мозкових артерій: атеросклеротична енцефалопатія
При поступовому прогресуванні атеросклерозу мозкові артерії звужуються бляшками. Звуження наростає повільно — роками. Мозок отримує менше крові, розвивається хронічна недостатність мозкового кровообігу. Нейрони постійно перебувають у стані помірної гіпоксії.
Макроскопічно мозок при хронічній ішемії зменшений у розмірах (атрофія), маса знижена (норма близько 1300–1400 г, при атрофії може бути 1000–1100 г). Звивини стоншені, борозни розширені, поглиблені — це ознаки атрофії кори. Особливо атрофія виражена в лобових та скроневих частках. На розрізі мозку шлуночки розширені (гідроцефалія ex vacuo — гідроцефалія від зменшення об'єму мозкової тканини). Біла речовина зменшена в об'ємі, щільна. Кора стоншена, межа між корою та білою речовиною нечітка. Можуть бути множинні дрібні кісти (лакуни) діаметром 1–5 мм у базальних гангліях, таламусі, мості, білій речовині — це старі лакунарні інфаркти.
Мікроскопічно в корі видно зменшення кількості нейронів — частина нейронів загинула. Збережені нейрони мають ознаки дистрофії: тіла нейронів зморщені, цитоплазма вакуолізована, ядра пікнотичні. При забарвленні за Ніслем (виявляє речовину Нісля в нейронах) видно зменшення або відсутність базофільної речовини в цитоплазмі — ознака дистрофії. Частина нейронів у стадії хроматолізу (розпад речовини Нісля), інші — з ознаками ішемічних змін (сморщені, гіперхромні — "темні нейрони").
Між нейронами розростається гліоз — проліферація астроцитів. При імуногістохімії на GFAP (маркер астроцитів) видно масивне розростання астроглії. При забарвленні гематоксилін-еозином астроцити — дрібні клітини з щільними ядрами, їх багато між атрофічними нейронами. Гліоз заміщує загиблі нейрони, але не відновлює функцію.
У білій речовині виражені зміни — лейкоареоз (розрідження білої речовини). Мієлінові волокна демієлінізовані, частково загинули. При забарвленні на мієлін (наприклад, Luxol fast blue) мієлін забарвлюється синім, але при лейкоареозі забарвлення блідіше, мієліну менше. Олігодендроцити (клітини, що підтримують мієлін) атрофічні або загинули. Замість нормальних мієлінових волокон — розріджена тканина з гліозом.
Мозкові артерії при розтині мозку ущільнені, стінки потовщені, просвіт звужений. Внутрішня поверхня з білими та біло-жовтими бляшками. Мікроскопічно в артеріях — атеросклеротичні бляшки на різних стадіях (ліпосклероз, атероматоз, кальциноз). Дрібні пенетруючі артерії часто з артеріолосклерозом (потовщення стінки, звуження просвіту).
Від хронічної ішемії до деменції:
Крок 1 — хронічна гіпоксія нейронів: звужені атеросклеротичними бляшками артерії доставляють до мозку менше крові, ніж потрібно. Нейрони постійно перебувають у стані помірної гіпоксії. Нейрон — клітина з дуже високим метаболізмом, потребує постійного надходження кисню та глюкози. При гіпоксії порушується енергетичний обмін, знижується синтез АТФ. Морфологічно: на ранніх стадіях при електронній мікроскопії — набухання мітохондрій у нейронах, часткова деструкція крист, накопичення ліпідів.
Крок 2 — дистрофія нейронів: при хронічній гіпоксії нейрони намагаються адаптуватися, але поступово виснажуються. Порушується синтез білків (речовини Нісля), нейротрансмітерів. Нейрони втрачають відростки (дендрити, аксони), зменшуються в розмірах. Морфологічно: нейрони зморщені, цитоплазма вакуолізована; при забарвленні за Ніслем — зменшення базофільної речовини (хроматоліз); ядра пікнотичні; частина нейронів гіперхромні ("темні нейрони" — ознака ішемічного ушкодження).
Крок 3 — загибель нейронів: найбільш чутливі нейрони (особливо великі пірамідні нейрони кори, нейрони гіпокампа) не витримують хронічної гіпоксії — гинуть. Гинуть поступово — одні нейрони гинуть протягом місяців, інші — років. Морфологічно: зменшення щільності нейронів у корі; частина нейронів з ознаками апоптозу або некрозу; навколо загиблих нейронів — макрофаги (мікроглія), що фагоцитують детрит; при імуногістохімії на маркери апоптозу — позитивні нейрони.
Крок 4 — гліоз: на місці загиблих нейронів проліферують астроцити. Формується гліоз — розростання астроглії. Гліоз — це "рубець" мозкової тканини. Астроцити намагаються заповнити простір після загиблих нейронів, але не відновлюють функцію (астроцити не проводять нервові імпульси). Морфологічно: між атрофічними нейронами — багато астроцитів (дрібні клітини з щільними ядрами); при імуногістохімії на GFAP — різко позитивна реакція (багато астроглії).
Крок 5 — демієлінізація білої речовини: хронічна ішемія вражає не тільки кору, але й білу речовину. Олігодендроцити (клітини, що підтримують мієлінові оболонки) гинуть від гіпоксії. Мієлінові волокна розпадаються. Біла речовина розріджується (лейкоареоз). Морфологічно: біла речовина блідіша, менш щільна; при забарвленні на мієлін — зменшення забарвлення, багато волокон без мієліну; гліоз у білій речовині.
Крок 6 — атрофія мозку: прогресивна загибель нейронів та демієлінізація призводять до зменшення об'єму мозкової тканини. Мозок атрофується. Шлуночки розширюються (компенсаторно заповнюються ліквором). Морфологічно: зменшення маси та розмірів мозку; стоншення звивин, розширення борозен; розширення шлуночків; стоншення кори.
Кінцевий результат — деменція: загибель нейронів кори, особливо лобових та скроневих часток, призводить до прогресивної втрати когнітивних функцій. Порушується пам'ять (особливо короткочасна), мислення, орієнтація, особистість. Розвивається судинна деменція (недоумство). Клінічно: прогресуюче зниження інтелекту, забудькуватість, порушення критики, зміни особистості.
Гостра оклюзія мозкової артерії: ішемічний інсульт
Ішемічний інсульт — це раптове припинення кровопостачання ділянки мозку внаслідок оклюзії артерії. Механізм: тромбоз на атеросклеротичній бляшці (розрив нестабільної бляшки → тромбоз) або емболія (тромб, що відірвався з іншого місця — з серця, з бляшки в сонній артерії — закупорює мозкову артерію). Розвивається інфаркт мозку — некроз ділянки мозкової тканини.
Макроскопічна картина інфаркту мозку залежить від терміну. У перші 6–12 годин зміни мінімальні — ділянка інфаркту ледве помітна, трохи набрякла, межа з нормальною тканиною нечітка. Через 12–24 години зона інфаркту стає блідою, набряклою, м'якої консистенції. Кора в зоні інфаркту сплощена (через набряк). Межа між сірою та білою речовиною нечітка. Через 2–5 діб набряк наростає, зона інфаркту жовтувато-сіра, дуже м'яка (розм'якшення мозку — енцефаломаляція). Може бути зміщення серединних структур мозку (дислокація) через набряк.
Через 1–2 тижні некротичні маси поступово розсмоктуються, на їх місці формується кіста, заповнена рідиною (ліквором). Через 1–2 місяці на місці інфаркту — кіста з чіткими контурами, стінка кісти сірувато-біла (гліоз). Кіста заповнена прозорою жовтуватою рідиною. Навколо кісти — атрофія мозкової тканини, шлуночки можуть бути розширені (через зменшення об'єму тканини).
Форма інфаркту залежить від судинного басейну. Інфаркт у басейні середньої мозкової артерії (найчастіша локалізація) — клиноподібний, вершиною до основи мозку, охоплює кору та білу речовину тім'яної, скроневої часток. Інфаркт у басейні передньої мозкової артерії — в лобовій частці та медіальній поверхні півкулі. Лакунарні інфаркти (при оклюзії дрібних пенетруючих артерій) — дрібні (1–15 мм), в глибоких структурах (базальні ганглії, таламус, міст, біла речовина).
Мікроскопічна картина. У перші 6–12 годин при стандартному забарвленні гематоксилін-еозином змін мало. При забарвленні на ферменти (наприклад, на окисні ферменти) зона ішемії не забарвлюється (ферменти втрачені). Через 12–24 години з'являються мікроскопічні ознаки некрозу нейронів: нейрони еозинофільні (яскраво-рожеві), зморщені, ядра пікнотичні або з каріолізом. Це ішемічні ("червоні") нейрони — класична ознака гострої ішемії мозку.
Через 2–5 діб розвивається виражений колікваційний некроз — особливість мозкової тканини. Нейрони, астроцити, олігодендроцити повністю розпадаються. Тканина перетворюється на безструктурну масу з детритом, жировими краплями. По периферії зони некрозу — лейкоцитарна інфільтрація (нейтрофіли), потім макрофаги (мікроглія). Макрофаги фагоцитують детрит, заповнені продуктами розпаду мієліну — зернисті кулі (макрофаги з вакуолізованою цитоплазмою, повною ліпідних крапель). При забарвленні Суданом III ліпіди в зернистих кулях оранжеві.
Через 1–2 тижні некротичні маси розсмоктуються макрофагами. По периферії формується гліоз — розростання астроцитів. Астроцити формують стінку майбутньої кісти. Через 1–2 місяці на місці інфаркту — кіста, стінка якої складається з гліозної тканини (щільне розростання астроцитів). При імуногістохімії на GFAP стінка кісти різко позитивна. В порожнині кісти — рідина, макрофаги, детрит.
Від оклюзії артерії до кісти:
Крок 1 — оклюзія артерії: раптова закупорка мозкової артерії тромбом (при розриві бляшки) або емболом. Кровотік припиняється. Морфологічно: при розтині артерії — тромб у просвіті (червонувато-сірі маси) або емболічні маси.
Крок 2 — гостра ішемія: ділянка мозку, що кровопостачалася закупореною артерією, раптово позбавлена кисню та глюкози. Протягом 5–10 хвилин виснажуються запаси АТФ. Нейрони припиняють функціонувати (зникає свідомість, якщо уражена велика ділянка). Порушується робота іонних насосів, розвивається цитотоксичний набряк (клітини набухають). Морфологічно: перші години — набряк нейронів, набряк мозкової тканини.
Крок 3 — некроз нейронів: через 6–12 годин розвивається незворотний некроз. Особливість мозку — колікваційний некроз (розплавлення тканини), на відміну від коагуляційного в інших органах. Чому? Мозок містить багато ліпідів (мієлін), мало білка. При некрозі активуються ліполітичні ферменти, тканина розплавлюється. Морфологічно: нейрони еозинофільні, зморщені (ішемічні нейрони); потім повний розпад клітин — безструктурна маса.
Крок 4 — демаркаційне запалення: по периферії некрозу мігрують нейтрофіли (2–5 доба), потім макрофаги (мікроглія). Макрофаги активно фагоцитують некротичні маси, продукти розпаду мієліну. Перетворюються на зернисті кулі. Морфологічно: по краях некрозу — лейкоцитарна інфільтрація, багато макрофагів з вакуолізованою цитоплазмою (зернисті кулі); при забарвленні Суданом III — оранжеві ліпідні краплі в макрофагах.
Крок 5 — формування кісти: некротичні маси поступово розсмоктуються макрофагами. На місці некрозу залишається порожнина. По периферії проліферують астроцити, формують гліозну стінку кісти. Кіста заповнюється ліквором (спинномозковою рідиною). Морфологічно: на місці інфаркту — кіста з чіткими контурами, стінка складається з гліозної тканини (при імуногістохімії на GFAP — позитивна); в порожнині — прозора рідина.
Кінцевий результат: постінсультна кіста залишається назавжди. Функція втраченої ділянки мозку не відновлюється (нейрони не регенерують). Клінічні наслідки залежать від локалізації та розміру інфаркту: парез/параліч, порушення мови (афазія), порушення чутливості, когнітивні порушення.
Геморагічний інсульт: механізм крововиливу
Геморагічний інсульт — це крововилив у мозок. При атеросклерозі механізм такий: атеросклеротичні зміни послаблюють стінку артерії. На тлі артеріальної гіпертензії (яка часто супроводжує атеросклероз) формуються мікроаневризми — дрібні локальні розширення артерій. Мікроаневризми мають тонку стінку, схильні до розриву. При різкому підвищенні АТ (стрес, фізичне навантаження) мікроаневризма розривається — кров виливається в мозкову тканину.
Макроскопічно геморагічний інсульт — це вогнище крововиливу в товщі мозку. Частіше локалізується в базальних гангліях (путамен, хвостате ядро), таламусі, рідше — в мості, мозочку, білій речовині півкуль. Вогнище неправильної форми, розміром від 1–2 см до 5–7 см. На розрізі мозку видно порожнину, заповнену рідкою кров'ю або згустками темно-червоного кольору. Навколо крововиливу — набряк мозкової тканини (тканина набрякла, блідіша). При великих крововиливах — зміщення серединних структур (дислокація), вклинення стовбура мозку.
Мікроскопічно в ділянці крововиливу — руйнування мозкової тканини, маси еритроцитів, фібрин. Нейрони, астроцити, олігодендроцити в зоні крововиливу повністю зруйновані. По периферії — некроз тканини (від здавлення та ішемії), набряк. Через кілька діб з'являються макрофаги, що фагоцитують еритроцити. Еритроцити розпадаються, утворюється гемосидерин (пігмент бурого кольору з заліза). При забарвленні берлінською лазур'ю за Перлсом гемосидерин синій. Макрофаги, заповнені гемосидерином — сидерофаги.
Через кілька тижнів на місці крововиливу формується кіста бурого кольору (через гемосидерин). Стінка кісти — гліозна тканина з сидерофагами. В порожнині — рідина з домішкою гемосидерину. Така кіста залишається назавжди, має характерний бурий колір (на відміну від постішемічної кісти, яка сірувата).
Атеротромбоемболія мозкових артерій
Окремий механізм ішемічного інсульту — емболія. Джерело емболів — тромби на атеросклеротичних бляшках великих артерій (найчастіше внутрішніх сонних артерій в ділянці біфуркації) або тромби в порожнинах серця (при фібриляції передсердь, після інфаркту міокарда). Фрагмент тромбу відривається, потрапляє в кровотік, досягає мозкових артерій, закупорює їх.
Емболи часто закупорюють середню мозкову артерію або її гілки (найбільший калібр, найбільший кровотік). Морфологічно інфаркт при емболії нічим не відрізняється від тромботичного — так само розвивається некроз, потім кіста. Відмінність — в артерії при розтині або при аутопсії можна виявити емболічні маси (фрагмент тромбу, що відрізняється за структурою від пристінкового тромбу in situ).
Особливості мозку: чому інсульт такий небезпечний
Мозок має кілька особливостей, що роблять його надзвичайно вразливим до ішемії:
Висока чутливість до гіпоксії: нейрони мають найвищий метаболізм серед усіх клітин організму. Мозок споживає 20% кисню та 25% глюкози всього організму. При припиненні кровопостачання запаси глюкози та кисню виснажуються протягом 3–5 хвилин. Нейрони починають гинути через 5–10 хвилин після оклюзії. Для порівняння: кардіоміоцити витримують до 20–30 хвилин, клітини нирок — до 1–2 годин. Тому при інсульті "час = мозок" — кожна хвилина затримки допомоги призводить до загибелі мільйонів нейронів.
Слабкий розвиток колатералей: мозкові артерії мають відносно мало анастомозів (з'єднань) між басейнами. Є віллізієве коло в основі мозку, але воно часто неповноцінне (варіанти будови, гіпоплазія окремих артерій). Тому при оклюзії магістральної артерії колатеральний кровотік недостатній — розвивається великий інфаркт. Для порівняння: в міокарді є багато дрібних анастомозів, тому при поступовому звуженні вінцевої артерії розвиваються колатералі, ішемія менш виражена.
Нейрони не регенерують: на відміну від епітелію, печінки, нейрони практично не мають здатності до регенерації. Загиблі нейрони заміщуються гліозом, але функція не відновлюється. Тому інсульт призводить до стійкого неврологічного дефіциту — паралічі, порушення мови, когнітивні порушення зберігаються роками або назавжди.
Клінічний випадок:
Анамнез: жінка 67 років, пенсіонерка. В анамнезі — багаторічна артеріальна гіпертензія (АТ зазвичай 160–180/95–100 мм рт. ст.), гіперхолестеринемія, ожиріння, цукровий діабет 2 типу. Приймала гіпотензивні препарати нерегулярно. Раптово вранці, під час сніданку, втратила мову, з'явилася слабкість у правій руці та нозі. Викликана швидка допомога. При огляді: свідомість збережена, моторна афазія (розуміє мову, але не може говорити), правобічна геміплегія (повна відсутність рухів у правій руці та нозі). Екстрена КТ мозку — гіподенсивна (темна) зона в лівій півкулі (басейн лівої середньої мозкової артерії). Діагноз: гострий ішемічний інсульт. Виконано тромболізис (введено препарат, що розчиняє тромб), частково відновився рух у правій нозі, але рука залишилася паралізованою, мова не відновилася. Госпіталізована до неврологічного відділення.
Перебіг у стаціонарі: на 5-ту добу стан погіршився — наросла сонливість, з'явилося порушення свідомості. КТ мозку — наростання набряку, зміщення серединних структур (дислокація). Незважаючи на інтенсивну терапію, на 7-му добу настала смерть (вклинення стовбура мозку в потиличний отвір). Виконано патологоанатомічний розтин.
Патологоанатомічні знахідки: при розтині черепної порожнини виявлено масивний набряк мозку, зміщення серединних структур, вклинення мигдаликів мозочка в потиличний отвір. В лівій півкулі — велика зона ураження в басейні лівої середньої мозкової артерії. Зона охоплює кору та білу речовину лобової, тім'яної, частково скроневої часток, розміром близько 8×6 см. Тканина в зоні ураження жовтувато-сіра, дуже м'яка (розм'якшення мозку), набрякла. Межа з незміненою тканиною нечітка. Кора в зоні ураження сплощена, борозни згладжені (через набряк). Шлуночки мозку дещо розширені, зміщені вправо. Внутрішня сонна артерія зліва та середня мозкова артерія зліва ущільнені, з білими бляшками на внутрішній поверхні.
Мікроскопічно: в зоні інфаркту — тотальний колікваційний некроз мозкової тканини. Нейрони, астроцити, олігодендроцити повністю зруйновані, тканина перетворена на безструктурну масу з детритом. По периферії зони некрозу — виражена лейкоцитарна інфільтрація (нейтрофіли), багато макрофагів (мікроглія). Макрофаги з вакуолізованою цитоплазмою, заповнені продуктами розпаду (зернисті кулі). При забарвленні Суданом III (на заморожених зрізах) у макрофагах — оранжеві ліпідні краплі. Навколо зони некрозу — різкий набряк мозкової тканини, розширення периваскулярних просторів. В лівій середній мозковій артерії — свіжий тромб (червонувато-сірі маси фібрину з тромбоцитами та еритроцитами), що обтурує просвіт. Стінка артерії з атеросклеротичними бляшками на стадії ліпосклерозу. В інших артеріях основи мозку — множинні атеросклеротичні бляшки.
Діагноз: атеросклероз артерій головного мозку з переважним ураженням лівої внутрішньої сонної та лівої середньої мозкової артерій. Гострий тромбоз лівої середньої мозкової артерії. Обширний ішемічний інфаркт лівої півкулі мозку в басейні лівої середньої мозкової артерії (7-ма доба). Набряк та набухання головного мозку. Дислокація та вклинення стовбура мозку. Причина смерті — вклинення стовбура мозку в потиличний отвір з компресією життєво важливих центрів.
Атеросклероз ниркових артерій: механізми ураження нирок
Атеросклероз ниркових артерій — важлива локалізація, що призводить до двох основних наслідків: хронічна ниркова недостатність (при повільному прогресуванні) та вазоренальна артеріальна гіпертензія (симптоматична гіпертензія через ішемію нирки). Особливість ниркового атеросклерозу — він часто односторонній, тому функція нирок страждає менше, ніж при двосторонньому ураженні. Проте навіть односторонній стеноз ниркової артерії може викликати важку артеріальну гіпертензію через активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.
Типова локалізація атеросклерозу в ниркових артеріях
Атеросклеротичні бляшки в ниркових артеріях мають характерну локалізацію. Найчастіше вони розташовані в устях ниркових артерій — місцях відходження від аорти. Друга типова локалізація — місця поділу ниркової артерії на гілки І–ІІ порядку (сегментарні артерії). Чому саме тут? Це зони турбулентного кровотоку, механічного навантаження на стінку — класичні місця для атеросклерозу.
Важлива особливість: атеросклероз ниркових артерій частіше односторонній. Уражається одна ниркова артерія (ліва або права), друга залишається відносно інтактною. Це відрізняє атеросклеротичне ураження від гіпертонічного артеріолосклерозу, який завжди двосторонній. Односторонність має клінічне значення: функція нирок довго залишається збереженою (здорова нирка компенсує), але розвивається артеріальна гіпертензія.
Хронічне звуження ниркової артерії: атеросклеротичний нефросклероз
При поступовому прогресуванні атеросклерозу ниркова артерія звужується бляшками. Звуження наростає повільно — роками. Частина нирки (сектор, що кровопостачається звуженою артерією) отримує менше крові. Розвивається хронічна ішемія цього сектору.
Макроскопічно нирка при атеросклерозі має характерний вигляд. На поверхні нирки видно клиноподібні втяжіння — ділянки, де кора стоншена, втягнута всередину. Втяжіння мають форму клина (трикутника) з основою на поверхні та вершиною, спрямованою до воріт нирки. Розмір втяжінь від 1 до 3–4 см. Втяжіння можуть бути одиничні (якщо стеноз в одній сегментарній артерії) або множинні (якщо стеноз у кількох гілках). Поверхня нирки через втяжіння стає великогорбистою — великі нерівності, глибокі западини чергуються з ділянками нормальної кори.
Це відрізняє атеросклеротичну нирку від гіпертонічної. При артеріальній гіпертензії нирка дрібнозерниста — дрібні (1–2 мм) рівномірні западини по всій поверхні. При атеросклерозі — великогорбиста, великі клиноподібні втяжіння. Розмір та маса нирки залежать від кількості втяжінь: при поодиноких — нирка нормальних розмірів або трохи зменшена, при множинних — різко зменшена (зморщена).
Великогорбиста нирка при атеросклерозі
На розрізі нирки в ділянці втяжіння видно стоншення кори — замість нормальних 7–8 мм кора може бути 2–3 мм. Кора в цій ділянці сірувато-біла (нормальна кора червонувато-буря). Межа між корою та мозковою речовиною нечітка. Мозкова речовина в ділянці втяжіння також стоншена, склерозована. В інших ділянках нирки (де кровопостачання збережене) кора нормальної товщини та кольору — це компенсаторна гіпертрофія.
Мікроскопічно в зоні хронічної ішемії виявляються характерні зміни. Канальці в стані атрофії — епітелій канальців стоншений, сплощений, ядра пікнотичні. Просвіти канальців розширені або облітеровані. Багато канальців повністю зруйновані — на їх місці тільки базальні мембрани (при забарвленні PAS-реакцією вони малиново-червоні). В просвітах окремих канальців — гіалінові циліндри (білкові зліпки).
Клубочки також атрофічні. Капілярні петлі клубочків колабовані (спалі), просвіти облітеровані. Мезангій склерозований — розростання мезангіального матриксу, що витісняє капіляри. При забарвленні PAS-реакцією базальні мембрани капілярів клубочків потовщені, нерівномірно забарвлені. Частина клубочків повністю гіалінізована — перетворена на безструктурну рожеву масу (гіалін). Капсула Шумлянського-Боумена потовщена, склерозована.
В стромі нирки виражений склероз. Строма, що в нормі тонка, розростається, заміщує атрофічні канальці та клубочки. При забарвленні за Ван-Гізоном строма яскраво-червона (колаген), між пучками колагену — поодинокі атрофічні канальці та гіалінізовані клубочки. При забарвленні трихромом за Массоном колаген синьо-зелений — видно масивний фіброз.
В артеріях нирки (при розгляді зрізів або при аутопсії) виявляються атеросклеротичні бляшки. В нирковій артерії біля устя або в місцях поділу — бляшки на стадіях ліпосклерозу, атероматозу, часто з кальцинозом. Просвіт артерії різко звужений — іноді до щілини. В дрібних артеріях кори (міжчасточкових, дугоподібних) — артеріолосклероз, потовщення стінки.
Від стенозу артерії до зморщеної нирки:
Крок 1 — хронічна ішемія сектору нирки: атеросклеротична бляшка звужує ниркову артерію або її сегментарну гілку. Сектор нирки (частина, що кровопостачається цією артерією) отримує менше крові. Розвивається хронічна ішемія. Гломерулярний тиск знижується, фільтрація в клубочках цього сектору падає. Морфологічно: на ранніх стадіях видимих макроскопічних змін немає; мікроскопічно — збіднення кровопостачання клубочків.
Крок 2 — атрофія канальцевого епітелію: при хронічній ішемії епітелій канальців, що має високий метаболізм, страждає від гіпоксії. Порушується реабсорбція, епітелій дистрофічний. Епітеліоцити зменшуються, втрачають мікроворсинки (в проксимальних канальцях), частина клітин гине. Морфологічно: епітелій канальців стоншений, сплощений; просвіти канальців розширені (через порушення реабсорбції); ядра епітеліоцитів пікнотичні; при електронній мікроскопії — втрата мікроворсинок, дегенерація мітохондрій.
Крок 3 — атрофія та склероз клубочків: при хронічній ішемії знижується тиск у капілярах клубочків. Капіляри спадаються (колабують), ендотелій атрофується. Мезангіальні клітини починають продукувати надлишок матриксу — розвивається гломерулосклероз. Капіляри витісняються мезангіальним матриксом, клубочок втрачає функцію. Морфологічно: капіляри клубочків колабовані, просвіти облітеровані; розростання мезангіального матриксу (при PAS-реакції — малиново-червоний); частина клубочків повністю гіалінізована (перетворена на рожеву безструктурну масу гіаліну).
Крок 4 — колапс та склероз строми: при атрофії канальців та клубочків строма (інтерстицій) нирки колабує — втрачає об'єм. Одночасно активуються фібробласти інтерстицію, вони продукують колаген. Розвивається інтерстиціальний фіброз. Строма стає щільною, заміщує атрофічні структури. Морфологічно: розростання сполучної тканини між атрофічними канальцями та клубочками; при забарвленні за Ван-Гізоном — масивні червоні поля колагену; при імуногістохімії на колаген I та III типів — позитивна реакція в інтерстиції.
Крок 5 — формування клиноподібного втяжіння: атрофія та склероз призводять до зменшення об'єму ураженого сектору. Кора стоншується, втягується всередину. Формується клиноподібне втяжіння з основою на поверхні (кора) та вершиною до воріт (мозкова речовина). Форма клина відображає судинну архітектоніку — сегментарна артерія йде від воріт до периферії, її басейн має форму клина. Морфологічно: макроскопічно — клиноподібне втяжіння на поверхні нирки; в ділянці втяжіння — різке стоншення кори, склероз, атрофія.
Компенсація збереженою тканиною: ділянки нирки з нормальним кровопостачанням (інші сектори або друга нирка) гіпертрофуються — компенсують втрачену функцію. Канальці та клубочки в цих ділянках збільшені. Морфологічно: чергування ділянок атрофії (втяжіння) та гіпертрофії (випинання); в гіпертрофованих ділянках — клубочки та канальці збільшені.
Чому функція нирок страждає мало?
При атеросклеротичному нефросклерозі функція нирок довго залишається збереженою або мало порушеною. Причини:
Сегментарність ураження: атеросклероз вражає окремі артерії — одну або кілька сегментарних гілок. Інші сектори нирки з нормальним кровопостачанням продовжують функціонувати. Навіть якщо втрачено 30–40% паренхіми, решта 60–70% компенсує.
Компенсація протилежною ниркою: при односторонньому ураженні здорова нирка повністю компенсує функцію ураженої. Здорова нирка гіпертрофується, збільшується кількість функціонуючих нефронів. Хронічна ниркова недостатність розвивається тільки при двосторонньому ураженні або при ураженні єдиної нирки.
Повільне прогресування: атеросклероз розвивається роками-десятиліттями. Організм встигає адаптуватися, розвинути компенсаторні механізми. На відміну від гострої оклюзії (інфаркт), при хронічній ішемії є час для гіпертрофії збережених нефронів.
Гостра оклюзія ниркової артерії: інфаркт нирки
При гострому тромбозі на атеросклеротичній бляшці в нирковій артерії розвивається інфаркт нирки — некроз ділянки паренхіми від раптового припинення кровопостачання.
Макроскопічно інфаркт нирки має клиноподібну форму (як і хронічне втяжіння, але механізм інший). Основа клина на поверхні нирки (капсулі), вершина спрямована до воріт. Свіжий інфаркт (1–3 доба) — блідо-жовтий, щільний, чітко відмежований від незміненої тканини. По периферії інфаркту — червоний вінчик (демаркаційне запалення, гіперемія). Через 1–2 тижні інфаркт організується — некротичні маси розсмоктуються, заміщуються грануляційною тканиною. Через 1–2 місяці на місці інфаркту — втягнутий рубець клиноподібної форми, щільний, білувато-сірий. Поверхня нирки над рубцем втягнута.
Свіжий інфаркт(коагуляційний некроз) нирки
Мікроскопічно свіжий інфаркт (1–3 доба): в зоні некрозу — коагуляційний некроз всіх структур нирки. Канальці з еозинофільним епітелієм без ядер (каріолізис), контури клітин нечіткі. Клубочки з некрозом капілярних петель, ядра клітин відсутні. Строма набрякла, гомогенізована. По периферії некрозу — лейкоцитарна інфільтрація (нейтрофіли), крововиливи, гіперемія (демаркаційне запалення).
Через 1–2 тижні некротичні маси розсмоктуються макрофагами. По периферії формується грануляційна тканина — молоді фібробласти, новоутворені капіляри, лімфоцити, макрофаги. Грануляційна тканина поступово дозріває, перетворюється на зрілу сполучну тканину. Через 1–2 місяці на місці інфаркту — щільний рубець з товстих пучків колагену. При забарвленні за Ван-Гізоном рубець яскраво-червоний. Канальців та клубочків у рубці немає — тільки колаген, фібробласти, дрібні судини.
Вазоренальна артеріальна гіпертензія
Стеноз ниркової артерії призводить до розвитку вазоренальної (симптоматичної) артеріальної гіпертензії — підвищення АТ через ниркові механізми. Це одна з найчастіших причин вторинної гіпертензії. Механізм — активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).
Клінічно вазоренальна гіпертензія має особливості: часто важка (АТ понад 180/110 мм рт. ст.), резистентна до стандартної терапії (не знижується при прийомі 2–3 гіпотензивних препаратів), швидко прогресує. Може дебютувати раптово у людини, що раніше не мала гіпертензії. При аускультації над проекцією ниркових артерій можна почути систолічний шум (через турбулентний кровотік у стенозованій артерії).
Ренін-ангіотензин-альдостероновий механізм:
Крок 1 — стеноз ниркової артерії: атеросклеротична бляшка звужує ниркову артерію (зазвичай на 70% і більше). Нирка отримує менше крові, знижується ниркова перфузія, падає тиск у клубочкових капілярах. Морфологічно: в нирковій артерії — атеросклеротична бляшка з різким звуженням просвіту; при доплерографії — прискорення кровотоку в місці стенозу.
Крок 2 — ішемія юкстагломерулярного апарату: юкстагломерулярні клітини (розташовані в стінці приносної артеріоли клубочка) — це барорецептори, що чутливі до тиску. При зниженні тиску в ниркових судинах вони сприймають це як гіповолемію (нестачу об'єму крові) або гіпотензію. Морфологічно: юкстагломерулярні клітини (при забарвленні гематоксилін-еозином — епітеліоїдні клітини біля полюса клубочка) гіпертрофовані, зернисті (гранули реніну в цитоплазмі).
Крок 3 — гіперсекреція реніну: юкстагломерулярні клітини у відповідь на ішемію починають вивільняти великі кількості реніну (протеолітичний фермент) у кров. Ренін надходить у системний кровотік. Морфологічно: при імуногістохімії на ренін — різко позитивна реакція в юкстагломерулярних клітинах; при електронній мікроскопії — багато секреторних гранул у цитоплазмі.
Крок 4 — утворення ангіотензину II: ренін у крові розщеплює ангіотензиноген (білок плазми крові, синтезується печінкою) до ангіотензину I. Ангіотензин I перетворюється на ангіотензин II під дією АПФ (ангіотензинперетворюючий фермент) в ендотелії судин легень. Ангіотензин II — потужний вазоконстриктор.
Крок 5 — вазоконстрикція та гіпертензія: ангіотензин II викликає спазм артеріол по всьому організму — підвищується периферичний опір — зростає артеріальний тиск. Одночасно ангіотензин II стимулює надниркові залози до секреції альдостерону. Альдостерон збільшує реабсорбцію натрію та води в нирках — зростає об'єм циркулюючої крові — ще більше підвищується АТ. Морфологічно: в артеріолах — спазм (звуження просвіту); при тривалій гіпертензії — гіпертрофія медії артеріол, потім артеріолосклероз.
Порочне коло: підвищений АТ у системному кровотоці не підвищує тиск в ішемізованій нирці (бо є стеноз артерії). Юкстагломерулярний апарат продовжує "вважати", що тиск низький, продовжує секретувати ренін. Гіпертензія прогресує. Лікування: усунення стенозу (ангіопластика, стентування ниркової артерії) або нефректомія (видалення ішемізованої нирки). Після усунення причини секреція реніну нормалізується, АТ знижується.
Клінічний випадок:
Анамнез: жінка 62 роки, скерована до нефролога з приводу важкої артеріальної гіпертензії. Протягом останнього року АТ прогресивно зростав — від нормальних цифр (120/80 мм рт. ст., які були все життя) до 190–210/110–120 мм рт. ст. Приймає 3 гіпотензивні препарати (інгібітор АПФ, діуретик, бета-блокатор), АТ знижується мінімально. Скарги на головний біль, запаморочення. Раніше не курила, діабету немає, ожиріння немає. В анамнезі — гіперхолестеринемія, приймає статини останні 5 років.
Обстеження: при аускультації над проекцією правої ниркової артерії (праворуч від пупка, на 2 см вище) вислуховується систолічний шум. Креатинін крові 105 мкмоль/л (трохи підвищений), ШКФ 65 мл/хв (помірно знижена). Аналіз сечі — без патології. Доплер-УЗД ниркових артерій — стеноз правої ниркової артерії в устьовому відділі близько 80%, прискорення кровотоку в місці стенозу. Права нирка дещо зменшена (9,5 см проти 11 см ліворуч), кора стоншена. Ліва нирка нормальних розмірів. Рівень реніну в крові різко підвищений.
Лікування: виконано черезшкірну ангіопластику та стентування правої ниркової артерії. Стент розправив стеноз, кровотік відновлено. Протягом наступних тижнів АТ поступово знизився до 130–140/80–85 мм рт. ст. на монотерапії. Через 6 місяців — контрольна доплерографія: стент прохідний, кровотік нормальний. АТ стабільний 130/80 мм рт. ст. Креатинін нормалізувався.
Морфологія (з описання стенозованої ділянки при ангіографії та при біопсії правої нирки, виконаній до стентування): в устьовому відділі правої ниркової артерії — атеросклеротична бляшка на стадії ліпосклерозу з частковою кальцифікацією. Бляшка звужує просвіт артерії на 75–80%. В нирці при біопсії (взята кора правої нирки) — картина хронічної ішемії: частина канальців атрофована (епітелій стоншений, сплощений), частина клубочків зі склерозом (розростання мезангіального матриксу, колапс капілярних петель), помірний інтерстиціальний фіброз. Юкстагломерулярний апарат гіпертрофований, юкстагломерулярні клітини зернисті. Ліва нирка (за даними УЗД) — без патології, компенсаторна гіпертрофія.
Діагноз: атеросклероз правої ниркової артерії з критичним стенозом устья (80%). Вазоренальна (атеросклеротична) артеріальна гіпертензія. Хронічна ішемія правої нирки з помірним зниженням функції. Стан після успішної ангіопластики та стентування правої ниркової артерії з нормалізацією АТ.
Атеросклероз ниркових артерій — важлива причина вазоренальної гіпертензії та хронічної ниркової недостатності. Особливість — часто односторонній процес, тому функція нирок страждає мало (компенсує здорова нирка), але розвивається важка гіпертензія (через гіперсекрецію реніну ішемізованою ниркою). Діагностика: доплер-УЗД ниркових артерій, КТ-ангіографія. Лікування: ангіопластика зі стентуванням ниркової артерії — усунення стенозу призводить до нормалізації АТ у більшості випадків. Профілактика: контроль факторів ризику атеросклерозу (гіперліпідемія, куріння, гіпертензія).
Атеросклероз артерій кишечника: механізми ураження
Атеросклероз мезентеріальних (брижових) артерій — рідша локалізація порівняно з вінцевими чи мозковими артеріями, але надзвичайно небезпечна. Гостра оклюзія брижової артерії призводить до гангрени кишечника — катастрофи з високою летальністю (50–70% навіть при своєчасному лікуванні). Особливість кишечника — багата бактеріальна флора в просвіті — при некрозі стінки бактерії швидко інфікують некротичні тканини, розвивається гангрена з перитонітом та сепсисом.
Локалізація атеросклерозу в брижових артеріях
Атеросклеротичні бляшки в судинах кишечника локалізуються в верхній брижовій артерії (a. mesenterica superior) та нижній брижовій артерії (a. mesenterica inferior). Найчастіше вражається верхня брижова артерія — вона кровопостачає тонку кишку (від дванадцятипалої до ілеоцекального кута) та праву половину товстої кишки. Нижня брижова артерія кровопостачає ліву половину товстої кишки та верхню частину прямої кишки.
Типові місця бляшок — устя брижових артерій (місця відходження від аорти) та перші 2–3 см від устя. Це зони турбулентного кровотоку, механічного навантаження. Бляшки зазвичай концентричні (охоплюють всю окружність артерії), що призводить до різкого звуження просвіту. В дистальних гілках брижових артерій атеросклероз рідший.
Хронічне звуження брижових артерій: ішемічна ентеропатія
При поступовому прогресуванні атеросклерозу брижові артерії звужуються бляшками. Кишечник отримує менше крові, розвивається хронічна ішемія. Особливість: симптоми з'являються пізно — коли звуження досягає 70–80% у двох з трьох головних брижових артерій (верхня брижова, нижня брижова, чревний стовбур). До цього колатеральний кровообіг компенсує.
Макроскопічно кишечник при хронічній ішемії стоншений, блідий. Стінка ригідна, менш еластична. Слизова оболонка атрофічна — складки згладжені, низькі, поверхня тьмяна, без нормального блиску. Колір слизової блідо-рожевий або сіруватий (замість яскраво-рожевого). На розрізі стінка стоншена — замість нормальних 3–4 мм може бути 1–2 мм. Серозна оболонка тьмяна, можуть бути ділянки склерозу.
Мікроскопічно в слизовій кишечника — атрофія. Ворсинки (в тонкій кишці) укорочені, стоншені, частина ворсинок зруйнована. Епітелій ворсинок сплощений — замість високих циліндричних ентероцитів низькі кубічні клітини. Ядра епітеліоцитів пікнотичні, цитоплазма з ознаками дистрофії. Крипти (залозисті структури в основі слизової) також атрофічні — укорочені, зменшена кількість. При забарвленні гематоксилін-еозином слизова виглядає стоншеною, епітелій — зі зменшеною висотою клітин.
У власній пластинці слизової (lamina propria) — фіброз. Розростання сполучної тканини заміщує атрофічні залози. При забарвленні за Ван-Гізоном у власній пластинці багато червоних пучків колагену. Судини власної пластинки (дрібні артеріоли, капіляри) зі склерозом стінок, звуженими просвітами. М'язова пластинка слизової (muscularis mucosae) стоншена, м'язові волокна атрофічні.
У підслизовій основі та м'язовій оболонці стінки — помірний фіброз. М'язові волокна з ознаками атрофії (стоншені, з дистрофічними змінами). Артерії підслизової та м'язової оболонок з атеросклеротичними бляшками (у великих гілках) або артеріолосклерозом (у дрібних артеріолах).
Клінічно хронічна ішемія кишечника проявляється абдомінальною жабою (англ. abdominal angina) — болем у животі після їжі (через 15–30 хвилин). Механізм: після їжі кишечник потребує більше крові для травлення, але звужені артерії не можуть забезпечити — розвивається гостра ішемія, біль. Біль зникає через 1–2 години. Також — порушення всмоктування, діарея, схуднення.
Гостра оклюзія брижової артерії: інфаркт та гангрена кишечника
При гострому тромбозі на атеросклеротичній бляшці в брижовій артерії або при емболії розвивається інфаркт кишечника — некроз сегменту кишки від раптового припинення кровопостачання. Найчастіше вражається тонка кишка (при оклюзії верхньої брижової артерії). Розмір ураження залежить від рівня оклюзії: при тромбозі устя верхньої брижової артерії може некротизувати вся тонка кишка (2–3 метри) та частина товстої.
Макроскопічна картина залежить від терміну. У перші 6–12 годин кишка в зоні інфаркту блідна, стінка набрякла, втрачає тонус (в'яла). Перистальтика відсутня. Серозна оболонка тьмяна, втрачає блиск, може бути ледь помітний синюватий відтінок. Судини брижі (брижові артерії та вени) переповнені темною кров'ю. Через 12–24 години кишка стає темно-червоною або багрово-синюшною — через венозний застій та крововиливи в стінку. Стінка різко набрякла, потовщена. Серозна оболонка тьмяна, з фібринозними нашаруваннями (виглядає як ніби присипана борошном).
Через 24–48 годин розвивається гангрена. Кишка чорно-зелена або брудно-сіра, з гнильним запахом. Стінка м'яка, розм'якшена, легко рветься. Серозна оболонка вкрита гнійно-фібринозним нальотом, зеленувато-сірим. При розриві стінки (перфорації) вміст кишечника виливається в черевну порожнину — розвивається каловий перитоніт. У брижі — тромб у просвіті артерії (якщо причина — тромбоз), можуть бути крововиливи.
Мікроскопічно в перші 6–12 годин розвивається коагуляційний некроз всіх шарів стінки кишки. Епітелій слизової десквамований (злущений), в просвіті кишки фрагменти епітелію. Ворсинки некротичні — епітеліоцити без ядер (каріолізис), еозинофільні. Крипти з некрозом епітелію. Власна пластинка слизової з крововиливами — маси еритроцитів між некротичними структурами. Підслизова та м'язова оболонки також некротичні — м'язові волокна еозинофільні, без ядер, контури нечіткі.
Через 12–24 години некроз поширюється на всю товщу стінки. З'являється лейкоцитарна інфільтрація по краях некрозу (демаркаційне запалення) — нейтрофіли мігрують до зони ураження. В судинах стінки — тромби (фібрин, тромбоцити, еритроцити). Через 24–48 годин до некрозу приєднується бактеріальна інфекція. Бактерії (кишкова паличка, клостридії, бактероїди) з просвіту кишки проникають через некротичну стінку. Розвивається гангрена — некроз з інфекцією. Мікроскопічно — некротичні тканини з масивною бактеріальною колонізацією (при забарвленні за Грамом видно купи бактерій), нейтрофільною інфільтрацією, гноєм.
Волога гангрена кишечника
Чому гангрена, а не просто інфаркт?
Крок 1 — коагуляційний некроз: гостра оклюзія брижової артерії → раптове припинення кровопостачання → ішемія кишки → некроз. Спочатку це звичайний коагуляційний некроз — як в інших органах (серце, нирки). Клітини гинуть, білки денатурують, але структура зберігається. Морфологічно: стінка кишки блідна, потім темніє (крововиливи); мікроскопічно — некроз всіх шарів, клітини без ядер.
Крок 2 — проникнення бактерій: особливість кишечника — в просвіті багато бактерій (10¹² мікроорганізмів на 1 мл вмісту товстої кишки). В нормі слизова бар'єр — бактерії не проникають у стінку. При некрозі слизова руйнується — бактерії вільно проникають у некротичну стінку. Морфологічно: через 12–24 години в некротичній стінці з'являються купи бактерій (при забарвленні за Грамом або при електронній мікроскопії).
Крок 3 — інфікування некрозу: бактерії в некротичній тканині активно розмножуються (немає імунного захисту — судини тромбовані, лейкоцити не надходять). Бактерії виділяють ферменти (протеази, ліпази), токсини. Некротична тканина розплавлюється, утворюється гній. Це вже не просто некроз, а вологий некроз з інфекцією = волога гангрена. Морфологічно: стінка кишки м'яка, розм'якшена, чорно-зелена (зелений колір — продукти бактеріального розкладу гемоглобіну); мікроскопічно — некротичні тканини з масивною бактеріальною інфільтрацією, гноєм, детритом.
Крок 4 — перфорація та перитоніт: інфікована некротична стінка слабка, легко рветься. Виникає перфорація (розрив стінки кишки). Інфікований вміст кишечника (кал, бактерії, гній) виливається в черевну порожнину. Розвивається каловий перитоніт — найважча форма перитоніту. Морфологічно: дефект у стінці кишки, з якого виливається каловий вміст; очеревина (серозна оболонка черевної порожнини) вкрита гнійно-фібринозним ексудатом, гіперемована; при мікроскопії очеревини — фібрин, нейтрофіли, бактерії.
Крок 5 — сепсис: бактерії та токсини з очеревини всмоктуються в кров. Розвивається септичний шок — системна запальна відповідь, поліорганна недостатність. Летальність дуже висока навіть при лікуванні. Морфологічно: при аутопсії — ознаки сепсису: гнійні вогнища в легенях, печінці, нирках; гіперплазія селезінки; дистрофічні зміни в паренхіматозних органах.
Порівняння з інфарктами інших органів: в серці, нирках, мозку інфаркт залишається "чистим" коагуляційним некрозом (або колікваційним у мозку) — немає бактерій. Чому? Ці органи стерильні, бактеріям звідки взятись. У кишечнику інфаркт завжди переходить у гангрену — через бактерії в просвіті.
Венозний інфаркт кишечника
Окрім артеріального тромбозу, інфаркт кишечника може розвинутися при тромбозі брижових вен (a. mesenterica superior/inferior). Причини: гіперкоагуляція, портальна гіпертензія, запальні захворювання кишечника. Морфологічна відмінність: при венозному інфаркті кишка темно-червона, геморагічна з самого початку (через застій крові), а не спочатку бліда як при артеріальному. Стінка різко набрякла, переповнена кров'ю. Прогноз трохи кращий — є час для розвитку колатерального відтоку.
Емболія атероматозними масами
При виразкуванні атеросклеротичних бляшок в аорті детрит (кристали холестерину, некротичні маси) може вимиватися в кровотік, потрапляти в брижові артерії. Фрагменти детриту закупорюють дрібні артерії стінки кишечника. Розвиваються множинні дрібні інфаркти слизової кишечника.
Макроскопічно на слизовій кишечника видно множинні дрібні виразки (діаметром 2–5 мм), оточені зоною гіперемії. Виразки можуть бути розкидані по всій довжині кишки. Стінка між виразками відносно збережена.
Мікроскопічно в дрібних артеріях стінки кишки (в підслизовій, м'язовій оболонках) виявляються холестеринові емболи. У просвіті артеріоли — кристали холестерину (при обробці тканини вони розчинилися, залишились сліпкоподібні порожнини — характерна ознака). При дослідженні в поляризованому світлі кристали холестерину дають біреф рингенцію (подвійне заломлення світла). Навколо емболу — реакція гігантських клітин (макрофаги, багатоядерні гігантські клітини) — спроба організму "переварити" чужорідний матеріал. Дистальніше емболу — дрібний інфаркт слизової (некроз ворсинок, виразка).
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 71 рік, пенсіонер. В анамнезі — багаторічна ішемічна хвороба серця, фібриляція передсердь (постійна форма), два інфаркти міокарда в минулому, атеросклероз аорти та периферичних артерій, курець 40 років. Приймав варфарин (антикоагулянт) нерегулярно. Раптово вдома виникли інтенсивні болі в животі навколо пупка, нудота, блювання. Болі не зменшувались після знеболюючих. Через 6 годин викликав швидку допомогу.
При госпіталізації: стан тяжкий, шкіра бліда, вкрита холодним потом. АТ 90/60 мм рт. ст., пульс 110/хв (фібриляція передсердь). Живіт напружений, різко болючий при пальпації, симптоми подразнення очеревини позитивні. Перистальтика не вислуховується. Аналіз крові: лейкоцитоз 18×10⁹/л, лактат крові різко підвищений (ознака ішемії кишечника). КТ-ангіографія: тромбоз верхньої брижової артерії в проксимальному відділі, газ у стінці тонкої кишки (ознака некрозу). Діагноз: гострий тромбоз верхньої брижової артерії, інфаркт тонкої кишки. Екстрена лапаротомія.
Інтраопераційні знахідки: при розтині черевної порожнини виділилась каламутна рідина з гнильним запахом (близько 500 мл). Тонка кишка на протязі близько 2 метрів (від тощої до ілеоцекального кута) чорно-зелена, стінка м'яка, розм'якшена, вкрита брудно-сірим нальотом. Серозна оболонка тьмяна, місцями з ділянками перфорації (2 дефекти по 3–4 мм). З дефектів витікає каловий вміст. Брижа кишки набрякла, в судинах брижі — темні тромби. Інші відділи кишечника (дванадцятипала кишка, товста кишка) відносно збережені, рожевого кольору. Очеревина гіперемована, вкрита фібринозно-гнійним ексудатом. Виконано резекцію некротизованої тонкої кишки (видалено близько 2 метрів), накладено анастомоз, санація черевної порожнини.
Післяопераційний перебіг: незважаючи на інтенсивну терапію, стан пацієнта погіршувався. Розвинулась поліорганна недостатність (гостра ниркова недостатність, дихальна недостатність), септичний шок. На 3-тю добу після операції настала смерть.
Патологоанатомічні знахідки: видалена під час операції тонка кишка (препарат): кишка довжиною 2 м, стінка чорно-зелена, м'яка, з гнильним запахом. На серозній оболонці — гнійно-фібринозний наліт зеленувато-сірого кольору. В кількох місцях — дефекти стінки (перфорації) діаметром 3–5 мм. На розрізі стінка кишки різко потовщена (до 8–10 мм), всі шари стінки темно-зелені, пропитані кров'ю, некротичні. Слизова оболонка повністю зруйнована, вкрита детритом. В брижі — артерії з тромбами в просвітах (червонувато-сірі маси), стінки артерій з атеросклеротичними бляшками.
Мікроскопічно: всі шари стінки кишки в стані тотального коагуляційного некрозу з вторинною бактеріальною інфекцією (гангрена). Слизова оболонка повністю зруйнована, ворсинки та крипти не ідентифікуються. Вся товща стінки інфільтрована нейтрофілами, бактеріями (при забарвленні за Грамом — купи грампозитивних та грамнегативних бактерій), гноєм. Судини стінки тромбовані. В брижовій артерії — свіжий обтуруючий тромб (маси фібрину, тромбоцитів, еритроцитів), стінка артерії з атеросклеротичною бляшкою на стадії атероматозу з розривом покришки. При аутопсії: каловий перитоніт (очеревина вкрита фібринозно-гнійним ексудатом), гнійні вогнища в легенях (септичні емболи), дистрофія печінки та нирок, гіперплазія селезінки.
Діагноз: атеросклероз верхньої брижової артерії. Гострий тромбоз верхньої брижової артерії на фоні атеросклеротичної бляшки. Інфаркт тонкої кишки з переходом у гангрену, перфорація стінки. Каловий перитоніт. Септичний шок. Поліорганна недостатність. Стан після резекції тонкої кишки. Причина смерті — септичний шок, поліорганна недостатність.
Атеросклероз артерій нижніх кінцівок: механізми ураження
Атеросклероз артерій нижніх кінцівок — дуже поширена локалізація, особливо у людей похилого віку. Проявляється переміжною кульгавістю (класичний симптом хронічної ішемії м'язів) або гангреною (при гострій оклюзії). Особливість кінцівок — контакт із зовнішнім середовищем — при некрозі розвивається саме гангрена, а не інфаркт як у внутрішніх органах. Гангрена може бути сухою (коагуляційний некроз мумифікується) або вологою (приєднується інфекція, некроз гниє).
Типова локалізація атеросклерозу в артеріях нижніх кінцівок
Атеросклеротичні бляшки в судинах нижніх кінцівок мають характерну локалізацію. Найчастіше вражаються стегнові артерії (особливо поверхнева стегнова артерія в ділянці Hunter's canal — гунтерового каналу) та підколінна артерія. Рідше — клубові артерії, артерії гомілки (передня та задня великогомілкові артерії).
Типові місця бляшок — біфуркації (місце поділу загальної стегнової артерії на поверхневу та глибоку стегнову), місця вигинів артерій (де артерія огинає кістку), місця проходження через м'язові канали. Бляшки часто ексцентричні (розташовані з одного боку стінки) або концентричні (охоплюють всю окружність), призводять до звуження просвіту.
Атеросклероз кінцівок зазвичай багатоповерховий — бляшки в кількох артеріях одночасно (наприклад, в клубовій + стегновій + підколінній артеріях). Це ускладнює лікування — при шунтуванні однієї артерії ішемія може зберігатися через стеноз іншої.
Хронічне звуження артерій: переміжна кульгавість
При поступовому прогресуванні атеросклерозу артерії нижніх кінцівок звужуються бляшками. М'язи кінцівки отримують менше крові. У спокої кровопостачання достатнє — м'язи в стані мінімальної активності, потребують мало кисню. При ходьбі м'язи працюють інтенсивно, потребують у 5–10 разів більше кисню. Звужені артерії не можуть забезпечити таке збільшення кровотоку — розвивається гостра ішемія м'язів під час навантаження.
Клінічно це проявляється переміжною кульгавістю (claudicatio intermittens) — біль у литкових м'язах при ходьбі. Людина проходить певну відстань (50–100–200 метрів, залежить від ступеня стенозу), потім з'являється інтенсивний стискаючий біль у литках, змушує зупинитись. Через 2–5 хвилин відпочинку біль зникає (м'язи в спокої, ішемія минає) — людина може йти далі. Це повторюється знову і знову. Відстань, яку може пройти людина без болю — дистанція безбольової ходьби — об'єктивний показник ступеня ішемії.
Макроскопічно м'язи при хронічній ішемії атрофічні. Литкові м'язи (литковий, камбалоподібний) зменшені в об'ємі, стоншені. На розрізі м'язова тканина блідо-червона або сіро-червона (замість яскраво-червоної в нормі). Консистенція щільніша, ніж у нормі (через розростання сполучної тканини між атрофічними волокнами). Жирова тканина між м'язами частково заміщує атрофічні м'язи.
Мікроскопічно м'язові волокна в стані атрофії. Волокна стоншені — діаметр зменшений порівняно з нормою. Саркоплазма з ознаками дистрофії — вакуолізована, зерниста. Ядра пікнотичні, місцями каріолізис. При забарвленні гематоксилін-еозином атрофічні волокна тоншенькі, блідо-еозинофільні, з поперечною посмугованістю (частково втраченою).
Між м'язовими волокнами — розростання сполучної тканини (інтерстиціальний фіброз). При забарвленні за Ван-Гізоном між атрофічними м'язовими волокнами — червоні пучки колагену. Частина м'язових волокон повністю зруйнована, замість них — сполучна тканина або жирова тканина.
В артеріях м'язів (дрібних артеріях, артеріолах) — атеросклеротичні зміни або артеріолосклероз. Просвіти звужені, стінки потовщені. Капіляри частково облітеровані (зарослі), їх кількість зменшена.
Чому біль з'являється при ходьбі і зникає в спокої?
У спокої: м'язи нижніх кінцівок мають низький метаболізм. Потребують мало кисню та глюкози. Навіть звужені атеросклеротичними бляшками артерії (звуження 50–70%) можуть забезпечити цю мінімальну потребу. Кровотік достатній. Морфологічно: м'язи без гострих ішемічних змін, легка атрофія (хронічна ішемія), але живі.
Під час ходьбі: м'язи активно скорочуються. Потреба в кисні збільшується у 5–10 разів. В нормі артерії розширюються (вазодилатація), кровотік зростає пропорційно потребі. При атеросклерозі артерії не можуть розширитись (стінка ригідна через бляшки, просвіт вже звужений). Кровотік залишається на рівні спокою. Розвивається невідповідність: потреба висока — постачання низьке = гостра ішемія м'язів. Морфологічно: на ранніх стадіях гострої ішемії (перші хвилини) при електронній мікроскопії — набухання мітохондрій у м'язових волокнах, часткова деструкція крист.
Біль: при гострій ішемії м'язи переходять на анаеробний гліколіз — утворюється багато лактату (молочної кислоти). Лактат накопичується в м'язах, подразнює больові рецептори. Також накопичуються інші метаболіти (аденозин, іони калію), що посилюють біль. Людина відчуває інтенсивний стискаючий біль у м'язах. Морфологічно: при біопсії м'язів під час болю — ознаки гострої ішемії, але ще без некрозу (ішемія оборотна).
Відпочинок: людина зупиняється, м'язи перестають працювати. Потреба в кисні знижується до рівня спокою. Кровотік (навіть через звужені артерії) знову стає достатнім. Ішемія минає. Лактат вимивається з м'язів у венозну кров, переноситься в печінку, утилізується. Біль зникає через 2–5 хвилин. Морфологічно: після відпочинку м'язи відновлюються, гострих ішемічних змін немає.
Хронічні зміни: повторні епізоди ішемії під час ходьби (щодня, по кілька разів) протягом місяців-років призводять до хронічної атрофії м'язів. Найбільш чутливі м'язові волокна (швидкі, гліколітичні) гинуть. Частина волокон заміщується сполучною тканиною. М'язи стоншуються, слабшають. Морфологічно: атрофія м'язових волокон, інтерстиціальний фіброз.
Прогресування ішемії: критична ішемія кінцівки
При прогресуванні атеросклерозу (зростання бляшок, поява нових бляшок) звуження артерій наростає. Настає момент, коли кровопостачання стає недостатнім навіть у спокої. Розвивається критична ішемія кінцівки — стан, коли кровотік не забезпечує базальні потреби тканин.
Перша ознака критичної ішемії — біль у спокої. Людина відчуває постійний біль у стопі та пальцях (особливо вночі, в горизонтальному положенні — кровотік ще більше зменшується через відсутність гравітації). Біль інтенсивний, пекучий, змушує опускати ногу з ліжка (в вертикальному положенні кровотік трохи покращується). Знеболюючі допомагають слабо.
Шкіра кінцівки при критичній ішемії має характерні трофічні зміни. Шкіра тонка, суха, блискуча (атрофія епідермісу та дерми). Колір блідий або ціанотичний (синюшний). Температура знижена — кінцівка холодна на дотик. Волосся випадає — шкіра стопи та гомілки лиса (фолікули атрофуються від ішемії). Нігті ламкі, потовщені, деформовані, повільно ростуть.
З'являються трофічні виразки — дефекти шкіри від хронічної ішемії. Локалізація: найчастіше на п'ятах, підошовній поверхні стопи, міжпальцевих проміжках, кінчиках пальців — місця найбільшого тиску та найгіршого кровопостачання. Виразки неглибокі або глибокі (до кістки), з нерівними підритими краями, дно вкрите сіруватим нальотом (фібрин, некротичні маси). Грануляції (якщо є) мляві, блідо-рожеві (через погане кровопостачання). Виразки не гояться — немає достатнього кровопостачання для регенерації. Можуть інфікуватися — приєднується целюліт (запалення м'яких тканин), остеомієліт (запалення кістки).
Мікроскопічно шкіра при критичній ішемії має ознаки атрофії. Епідерміс стоншений — зменшена кількість шарів клітин (замість 4–5 шарів можуть бути 2–3). Кератиноцити атрофічні, дистрофічні. Дерма стоншена, колагенові волокна щільні, гомогенізовані. Придатки шкіри (волосяні фолікули, сальні залози, потові залози) атрофічні або повністю відсутні. Судини дерми (артеріоли, капіляри) зі склерозом, звуженими просвітами, частково облітеровані.
Мікроскопічно трофічна виразка: дно виразки вкрите некротичними масами (детрит, фібрин, лейкоцити). Під некротичними масами — грануляційна тканина (якщо є) дуже млява — мало фібробластів, мало капілярів (через ішемію). По краях виразки — атрофічний епідерміс, намагається наповзти на дефект, але регенерація дуже повільна.
Розвиток колатерального кровообігу
Особливість артерій кінцівок — добре розвинені анастомози (з'єднання між артеріями). При поступовому звуженні однієї артерії колатеральні шляхи розширюються, беруть на себе частину кровотоку. Завдяки колатералям атеросклероз кінцівок може довго (роки) залишатися безсимптомним або малосимптомним.
Основні колатеральні шляхи: при оклюзії поверхневої стегнової артерії кровотік йде через глибоку стегнову артерію та її гілки, що анастомозують з підколінною артерією. При оклюзії підколінної артерії кров йде через генікулярні артерії (колінні анастомози) до артерій гомілки. При оклюзії клубових артерій розвиваються колатералі через поперекові артерії, внутрішню клубову артерію.
Проте колатералі мають обмежену пропускну здатність. При критичному стенозі (>90%) або оклюзії кількох артерій колатералі не справляються — розвивається критична ішемія. Також колатералі самі можуть вражатися атеросклерозом — тоді компенсація втрачається.
Гостра оклюзія артерії: атеросклеротична гангрена
При гострому тромбозі на атеросклеротичній бляшці в артерії кінцівки розвивається гангрена — некроз тканин кінцівки з контактом із зовнішнім середовищем. Найчастіша локалізація тромбозу — поверхнева стегнова артерія, підколінна артерія.
Клінічно гостра оклюзія проявляється "правилом п'яти П" (англ. 5 P's): Pain (біль) — раптовий інтенсивний біль у кінцівці; Pallor (блідість) — кінцівка різко блідне, потім синіє; Pulselessness (відсутність пульсу) — пульсація артерій нижче оклюзії зникає; Paresthesia (парестезії) — оніміння, поколювання; Paralysis (параліч) — слабкість м'язів, неможливість рухати кінцівкою. Без лікування протягом 6–12 годин розвивається незворотний некроз.
Макроскопічно розрізняють суху гангрену та вологу гангрену. Суха гангрена — коагуляційний некроз з мумифікацією. Кінцівка (зазвичай пальці, стопа, рідше — гомілка) чорна або темно-коричнева, суха, зморщена (тканини висихають, зменшуються в об'ємі). Консистенція щільна, наче дерево або шкіра. Поверхня суха, без вологи, може бути тріщини. Межа між живою та мертвою тканиною чітка — демаркаційна лінія (валик запалення червоного кольору). Запаху немає або слабкий. Суха гангрена не поширюється вгору — зупиняється на демаркаційній лінії.
Волога гангрена — некроз з приєднанням інфекції. Розвивається при порушенні відтоку крові (венозний тромбоз разом з артеріальним) або при інфікуванні некротичних тканин. Кінцівка набрякла, збільшена в об'ємі. Колір чорно-зелений або брудно-сірий. Поверхня волога, вкрита бульбашками (газ від бактерій), ексудатом. Консистенція м'яка, тканини розм'якшені, розпадаються. Різкий гнильний запах (продукти бактеріального розкладу). Межа з живими тканинами нечітка, запалення поширюється вгору. Волога гангрена прогресує, може призвести до сепсису.
Мікроскопічно суха гангрена: тотальний коагуляційний некроз всіх тканин кінцівки — шкіри, м'язів, кісток. Структури тканин збережені (контури клітин видно), але всі клітини мертві — ядра відсутні (каріолізис), цитоплазма еозинофільна, гомогенна. Судини тромбовані. Запалення мінімальне (тканина суха, бактерій немає). По демаркаційній лінії — виражене запалення: нейтрофіли, макрофаги, грануляційна тканина (намагається відмежувати некроз від живих тканин).
Мікроскопічно волога гангрена: некроз з колікваційним компонентом — тканини не тільки коагульовані, але й частково розплавлені (від бактеріальних ферментів). Масивна бактеріальна інфільтрація — при забарвленні за Грамом видно купи бактерій (грампозитивних та грамнегативних). Виражена лейкоцитарна інфільтрація — нейтрофіли, гній. Судини тромбовані, стінки судин некротичні.
Відмінність гангрени від інфаркту:
Інфаркт — некроз внутрішнього органу (серце, нирки, селезінка, мозок) від припинення кровопостачання. Інфаркт стерильний — немає контакту з зовнішнім середовищем, бактеріям звідки взятись. Некроз залишається "чистим" — коагуляційний (або колікваційний у мозку). Організм поступово організує некроз — макрофаги розсмоктують детрит, формується рубець. Морфологічно: чіткі стадії — некроз → демаркаційне запалення → організація → рубець.
Гангрена — некроз тканини, що має контакт із зовнішнім середовищем. Кінцівка (шкіра, пальці) контактує з повітрям, оточуючими об'єктами. На шкірі завжди є бактерії (нормальна мікрофлора шкіри — стафілококи, стрептококи, коринебактерії; патогенні бактерії з довкілля). При некрозі шкіри бактерії проникають у мертві тканини. Морфологічно: некроз шкіри → втрата бар'єрної функції → бактеріальна колонізація.
Суха гангрена розвивається при поступовій оклюзії артерії з хорошим венозним відтоком. Тканина помирає, але рідина випаровується (кінцівка на повітрі). Некроз висихає, мумифікується. Бактерії не можуть розмножуватись у сухих тканинах (потрібна волога). Гангрена залишається сухою, не прогресує. Морфологічно: коагуляційний некроз, тканини сухі, зморщені, мінімум бактерій; чітка демаркаційна лінія — організм намагається відторгнути мертву тканину (може самоампутуватись).
Волога гангрена розвивається при гострій оклюзії з порушенням венозного відтоку (артеріальний + венозний тромбоз) або при інфікуванні некротичних тканин. Тканина некротична + набрякла (венозний застій). Створюються ідеальні умови для бактерій: волога, багато поживних речовин (продукти розпаду тканин), немає імунного захисту. Бактерії активно розмножуються, виділяють ферменти (протеази), токсини. Некроз розплавлюється, утворюється гній. Гангрена прогресує вгору по кінцівці. Морфологічно: некроз + колікваційний компонент, масивна бактеріальна інфільтрація, набряк, гній, нечітка межа з живими тканинами.
Чому гангрена, а не інфаркт? Кінцівка має відносно низький метаболізм порівняно з серцем, мозком. М'язи кінцівки можуть довше витримувати ішемію до розвитку некрозу (серце — 20–30 хв, мозок — 5–10 хв, м'язи кінцівок — 6–8 год). Але головне — контакт із зовнішнім середовищем. Некроз кінцівки завжди інфікується або висихає → завжди гангрена, а не інфаркт. Для порівняння: якби серце або мозок мали контакт з повітрям, їх інфаркти теж перетворилися б на гангрену.
Демаркаційна лінія та самоампутація
При сухій гангрені на межі живої та мертвої тканини формується демаркаційна лінія — валик запалення. Організм намагається відмежувати некроз від живих тканин, потім відторгнути мертву частину.
Макроскопічно демаркаційна лінія виглядає як червоний валик завширшки 0,5–1 см на межі чорної мертвої тканини та рожевої живої. Валик піднятий над поверхнею, гіперемований, болючий при дотику.
Мікроскопічно в демаркаційній лінії — виражене запалення. Масивна інфільтрація нейтрофілами, макрофагами. Макрофаги активно фагоцитують некротичні маси з боку мертвої тканини. З боку живої тканини — проліферація грануляційної тканини (фібробласти, нові капіляри). Грануляційна тканина поступово "підпилює" мертву тканину — може статись самоампутація (мертва частина відпадає сама). При забарвленні гематоксилін-еозином демаркаційна лінія — синьо-рожева смуга (багато ядер лейкоцитів, еозинофільна грануляційна тканина).
Клінічний випадок:
Анамнез: чоловік 68 років, пенсіонер. В анамнезі — облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок, діагностований 5 років тому. Протягом останніх 2 років — переміжна кульгавість (дистанція безбольової ходьби близько 100 метрів). Курець з 45-річним стажем (1,5 пачки на день). Також — артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу (контроль поганий, HbA1c 9,5%). Приймав аспірин, статини нерегулярно. Раптово вночі прокинувся від різкого болю в правій стопі. Біль інтенсивний, не минав. Вранці стопа стала блідою, потім синюшною, холодною на дотик. Пульсація на тильній артерії стопи та задній великогомілковій артерії не визначалася. Викликав швидку, госпіталізований до судинного відділення.
При госпіталізації: права стопа та нижня третина гомілки синюшно-блідого кольору, холодні на дотик, чутливість знижена, активні рухи в стопі відсутні (парез). Пульсація: стегнова артерія — є, підколінна артерія — відсутня, артерії гомілки та стопи — відсутні. Доплер-УЗД: тромбоз підколінної артерії на тлі атеросклеротичного стенозу, критичне зниження кровотоку в артеріях гомілки. Ангіографія: оклюзія підколінної артерії, множинні стенози поверхневої стегнової артерії (70–80%). Виконано екстрену тромбектомію та балонну ангіопластику підколінної артерії, але кровотік відновився недостатньо (дистальне русло вражене). Призначено антикоагулянти, знеболюючі, спостереження.
Перебіг: протягом наступних 2 діб стан стопи погіршувався. Стопа та пальці стали чорними, з'явився гнильний запах. На 3-тю добу на тильній поверхні стопи з'явились бульбашки з каламутною рідиною (епідермальні пухирі). Діагноз: волога гангрена правої стопи на фоні гострого тромбозу підколінної артерії та облітеруючого атеросклерозу. Виконано ампутацію правої гомілки на рівні верхньої третини (нижче колінного суглоба). Ампутаційний матеріал відправлено на патогістологічне дослідження.
Патогістологічний опис ампутату: гомілка з стопою, загальна довжина близько 35 см. Стопа та нижня третина гомілки чорно-зелені, набряклі, м'які. Шкіра місцями відшарована, з бульбашками, заповненими мутною зеленувато-сірою рідиною з різким гнильним запахом. Пальці чорні, зморщені. На рівні середньої третини гомілки — чітка демаркаційна лінія (межа між чорною некротичною та відносно збереженою тканиною). Вище демаркаційної лінії шкіра блідо-синюшна, м'язи атрофічні.
На розрізі стопи: всі тканини (шкіра, підшкірна клітковина, м'язи, сухожилля, кістки) в стані некрозу. М'язи гомілки темно-червоні з зеленувато-сірими ділянками, дуже м'які, розпадаються, з гнильним запахом. Підколінна артерія при розтині містить обтуруючий тромб (червонувато-сірі маси, щільно прилягають до стінки). Стінка артерії ущільнена, з білими та біло-жовтими бляшками. Поверхнева стегнова артерія також з множинними бляшками, просвіт звужений на 70–80% у кількох місцях.
Мікроскопічно: в ділянці стопи та нижньої третини гомілки — тотальний некроз всіх тканин з вираженою бактеріальною інфільтрацією (волога гангрена). Шкіра: епідерміс повністю некротичний, місцями відсутній (злущився). Дерма з коагуляційним некрозом, але частково розплавлена, інфільтрована масами бактерій (при забарвленні за Грамом — купи грампозитивних коків та грамнегативних паличок). М'язи: м'язові волокна некротичні (без ядер, еозинофільні), частково розплавлені. Між м'язовими волокнами — гній, нейтрофіли, бактерії. Судини тромбовані, стінки некротичні. В демаркаційній зоні: з боку некрозу — маси детриту, бактерій, нейтрофілів; з боку живої тканини — виражена лейкоцитарна інфільтрація, грануляційна тканина (молоді фібробласти, нові капіляри, макрофаги).
В підколінній артерії: свіжий обтуруючий тромб (шари фібрину, тромбоцитів, еритроцитів). Стінка артерії з атеросклеротичною бляшкою на стадії атероматозу з кальцинозом. Покришка бляшки розірвана — місце формування тромбу. В поверхневій стегновій артерії: множинні бляшки на стадіях ліпосклерозу та атероматозу, звуження просвіту на 70–85% у різних сегментах. М'язи вище рівня некрозу: виражена атрофія м'язових волокон, інтерстиціальний фіброз, артеріолосклероз дрібних судин.
Діагноз: облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок з переважним ураженням поверхневої стегнової та підколінної артерій справа. Гострий тромбоз правої підколінної артерії на фоні атеросклеротичної бляшки. Волога гангрена правої стопи та нижньої третини правої гомілки. Стан після ампутації правої гомілки на рівні верхньої третини. Супутні: цукровий діабет 2 типу, декомпенсація. Артеріальна гіпертензія.
