Холінергічні антагоністи

М-холіноблокатори

Ці препарати конкурентно зв’язуються з холінорецепторами, запобігаючи взаємодії цих рецепторів з холіноміметиками(в т.ч ацетилхолін).Іноді цей клас ЛЗ називають ще холінолітиками.
І як завжди трохи класифікації за хімічною будовою:

• Третинні аміни проникають через ГЕБ
• Атропін
• Скополамін
• Оксибутинін
• Бензтропін
• Тригексифенідил
• Оксибутинін
• Толтеродин
• Фезотеродин
• Соліфенацин
• Дицикломін
• Четвертинні аміни не проникають через ГЕБ
• Глікопіролат
• Іпратропій
• Тіотропій
• Троспій

Третинні аміни проникають через ГЕБ, що дозволяє їм при своїй резорбтивній дії проявляти фармакологічний вплив на ЦНС, що не характерно для четвертинних амінів.
Так як ці препарати блокують вплив парасимпатики на органи, то будуть спостерігатись наступні ефекти:

• Тахікардія
• Атонія(зменшення тонусу) сечовивідних шляхів
• Розширення зіниці, що може порушити дренаж внутрішньоочної рідини, таким чином призвести до підвищення внутрішньоочного тиску(протипоказано при глаукомі)
• Циклоплегія(розслаблення циліарних м’язів)
• Бронходилатація
• Зменшення секреції слини, слизу, сліз, поту, шлункового соку
• Атонія(зменшення тонусу) ШКТ
• Гальмування процесів травлення(наслідок двох попередніх)
• Запаморочення, депресія, порушення когнітивних функцій

Окрім вище зазначеного, ацетилхолін відіграє дуже важливу роль у функціонуванні базальних ядер, які зокрема беруть участь у регуляції наших мимовільних рухів.В нормі, в базальних ядрах повинен бути баланс між дофаміном та ацетилхоліном.Якщо порушується продукція та секреція дофаміну(наприклад, при хворобі Паркінсона), то ацетилхолін превалює в синапсах базальних ядер, а це в свою чергу призводить до збудження моторних нейронів, і як наслідок – виникає тремор кінцівок.Для лікування хвороби Паркінсона використовують холіноблокатори із групи третинних амінів, які проникають через ГЕБ, та погіршують взаємодію ацетилхоліну з відповідними рецепторами, таким чином ніби вирівнюють баланс впливу дофаміну та ацетилхоліну в синапсах ЦНС.
Те, що ми розібрали вище важливо запам’ятати та зрозуміти, бо так буде легше орієнтуватись в побічних ефектах та протипоказаннях для певних холінолітичних препаратів.

• Атропін - алкалоїд, знаходиться в листях та плодах беладони.
  При отруєнні цієї речовиною будуть спостерігатись всі вище зазначені ефекти.Але скажу, що цей препарат нашими днями дуже рідко застосовується, хіба що у випадках гострої брадикардії(яка спричинена гіперактивацією парасимпатичної системи) та надмірної слизопродукції.Звісно, що цей препарат може бути використаний і для лікування хвороби Паркінсона, для зняття спазмів ШКТ, для зменшення секреції слизу перед операційним втручанням і так далі, але це не раціонально, бо побічні ефекти принесуть ще більше шкоди, ніж цілеспрямована терапія.Хоча, варто сказати, що єдине місце, де атропін знайшов своє використання – це розширення зіниці для фундоскопії ока(дослідження дна ока) та при гострому отруєнні холіноміметиками(чи то прямим чи непрямими).При інтоксикації холіноміметиками буде спостерігатись надмірне слиновиділення, сльозотеча, спазм ШКТ, тому атропін вводять внутрішньовенно повільно маленькими дозами з певним інтервалом часу(кожні 5 хвилин) аж до того моменту, доки ротова порожнина не стане сухою.Тривалість дії 4 – 6 годин.
• Скополамін в наших днях переважно використовується як антиблювотне.Справа в тому, що ВСІ холіноблокатори проявляють так чи інакше певний антиблювотний ефект, це можливе за рахунок того, що блювотний центр, який знаходиться в стовбурі мозку, чутливий до ацетилхоліну(стимулюється ацетилхоліном), відповідно, при блокуванні холінорецепторів блювотні позиви повинні зменшитись.Скополамін може використовуватись для лікування “морської хвороби”, але знову ж таки, побічні ефекти нанесуть багато шкоди.
• Платифілін - алкалоїд жовтозілля, фармакологічні ефекти в 5 – 10 раз менш виражені, порівняно з атропіном.Використовується для зняття спазмів ШКТ, сечовивідних шляхів, розширення зіниць(для фундоскопії), короткотривалий, порівняно з атропіном(інформації про цей препарат мало, використовується рідко).
• Метацин використовують як спазмолітик, для премедикації перед інтубацією трахеї(нижче).
• Бензотропін та тригексифенідил використовуються переважно для полегшення стану пацієнту(усуває тремор) з хворобою Паркінсона, парезами пірамідного характеру та при передозуванні антипсихотиками(антагоністи дофаміну).Частіше перевагу віддають саме тригексифенідилу.
• Оксибутинін, толтеродин, фезотеродин, cоліфенацин, даріфенацин, троспій, Іміпрамін, пропіверин- всі ці препарати використовуються для симптоматичного лікування гіпертонії сечового міхура(внаслідок циститу, наприклад).При такому стані пацієнт не здатен тримати сечу, бо сечовий міхур постійно знаходиться в стані напруження, відповідно, тиск постійно росте, що з часом призводить до сечовиділення.
  Оксибутинін являється часто препаратом вибору із цього класу ЛЗ, має селективність до М₃-холінорецепторів, один з найефективніших та довготривалих(тривалість дії до 24 годин, прийом один раз на день), доступна ціна.
  Троспій являється неселективним холіноблокатором, водорозчинний, тому не проникає через ГЕБ, виводиться з організму відносно швидко.
  Даріфенацин та соліфенацин – нові препарати, мають селективність до М₃-холінорецепторів, а також дуже критичною перевагою над іншими лікарськими засоби із цього класу є довготривалість ефекту дії(період піврозпаду – 60 годин, прийом препарату раз в день).
  Толтеродин та фезотеродин селективні до М₃-холінорецепторів, мають відносно короткоривалий ефект(10 годин), є більш потужними, порівняно з фенацинами(потрібна менша доза), використовуються як правило для людей похилого віку.
  Основним побічним ефектом цих ЛЗ є сухість в роті, дихальних шляхах, порушення секреції соків в ШКТ(та як наслідок – порушення перетравлення), можлива атонія ШКТ.
  Те, що тут написано – це все дуже добре, але в нашому сучасному світі для лікування нетримання сечі, як правило використовують мірабегрон – селективний агоніст B₃-адренорецепторів, так як прийомі цього препарату побічні ефекти не такі виражені, та період піврозпаду – 50 годин.
• Дицикломін та гіосциамін використовуються для зняття спазмів(розслаблюють гладкі м’язи ШКТ) при синдромі подразненого кишківника.

Ми закінчили з третинними амінами, і ще раз нагадаю, що при не правильному застосуванні/ перебільшенні дози виникають всі побічні ефекти, які ми розібрали ще на початку, також якщо у пацієнта вже є якісь прояви із вище перерахованих(тахікардія, глаукома, атонія, антихолінергічний синдром ЦНС(зменшення ацетилхоліну)) – це являється протипоказаннями для застосування ЛЗ із цієї групи, шукайте щось інше.
Тепер про четвертинні аміни:

• Глікопіролат використовується для премедикації перед інтубаційним наркозом, впливає на всі М₁ - М₃-холінорецептори, за рахунок чого здатен пригнічувати вироблення слизу, слини.Зменшення кількості слизу в трахеї буде сприятливим чинником при інтубації.
• Іпратропію та тіотропію бромід використовуються для симптоматичного купіровання бронхіальної астми.За рахунок своєї селективності до М₃-холінорецепторів, цей препарат сприяє розслабленню гладких м’язів бронхів, ну і також бонусом гальмує продукцію слизу та слини, тому побічними ефектами є сухість в роті, дихальних шляхах.Тіотропій являється препаратом вибору, бо має довшу тривалість дії(проявляє ефекти через 20-30 хвилин, тривалість дії – 24 години, коли максимальна тривалість дію іпротропію – 5 годин).

Також, не можу не згадати про пірензепін – селективний М₁-холіноблокатор, який використовується для зменшення продукції соляної кислоти в шлунку при виразковій хворобі.

В нормі, всі четвертинні аміни при правильному застосуванні не виявляють резорбтивний ефект.

Н-холіноблокатори

Н-холінорецептори бувають двох видів:

• Н_n-холінорецептори знаходяться на постсинаптичній мембрані нейронів вегетативних гангліїв
• Н_m-холінорецептори знаходяться на сарколемі скелетних м’язів

Ці холінорецептори вони абсолютно різні, тому препарати, які на них впливають також різні.

Гангліоблокатори

Гангліоблокатори – це ті препарати, які блокують передачу імпульсу в вегетативних гангліях, шляхом блокування Н_n-холінорецепторів на постсинаптичній мембрані.Ще раз коротко згадаємо фізіологію вегетатики: з ЦНС приходить прегангліонарне (пара)симпатичне волокно, заходить в вегетативний ганглій, де передає свій імпульс на постсинаптичне волокно, тіло якого знаходиться в ганглію.Ці препарати повністю гальмують вплив парасимпатики та симпатики на всі органи, тому спостерігаються наступні ефекти:

• Атонія ШКТ
• Брадикардія(симпатика має більш виражений вплив на ССС, тому при її вимкнені спостерігаються парасимпатичні ефекти, так, це може бути трохи дивно)
• Зниження АТ
• Зменшення секреції слини, слизу і т.д
• Циклоплегія(параліч циліарного м’яза)
• Розширення зіниці(не завжди)

Ці препарати зараз використовують доволі рідко, а якщо і використовуються, то для зниження артеріального тиску у випадках гіпертонічного кризу, або ж для контролю АТ під час операції(викликають ортостатичний колапс - ключовий термін в тестах).
Препарати цієї групи:

• Бензогексоній(гексаметоній) найпоширеніший, починає діяти через 10-15 хвилин, тривалість ефекту до 4 годин, не проникає в ЦНС.
• Гігроній починає діяти через 2-3 хвилини, тривалість ефекту – 20 хвилин.Використовується для швидкого зниження/контролю артеріального тиску під час операції.
• Димеколін може використовуватись для зменшення секреції залоз, зокрема для зменшення продукції соляної кислоти шлунку, для зняття спазмів, іноді також може використане з ціллю зниження АТ.Дуже рідко використовується, бо є більш дієві спазмолітики/інгібітори секреції.
• Пентамін
• Пірилен

Ці препарати зараз використовуються дуже рідко, тому інформації про них мало.

Міорелаксанти

Ця група ЛЗ впливає на Н_m-холінорецептори, які знаходяться на мембрані скелетних м’язів, запобігаючи впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення цього органу.
В залежності від механізму дії виділяють дві групи:

• Деполяризуючі міорелаксанти являються конкурентами ацетилхоліну.
• Суксаметонію хлорид(дитилін, сукцинілхолін) – препарат ультракороткої дії(до 10 хвилин)
• Антидеполяризуючі міорелаксанти стійко зв’язуються з Н_mхолінорецептором.
• Короткотривалої дії(15 хвилин)
• Мівакуріум
• Середньотривалої дії(20 – 30 хвилин)
• Атракуріум
• Векуроніум
• Рокуроніум
• Цисатракуріум
• Довготривалої дії(30 – 80 хвилин)
• Піпекуроніум
• Панкуроніум
• Тубокурарин

Спочатку розберемо найпоширеніший деполяризуючий міорелаксант сукцинілхолін(суксаметоній, дитилін).
Цей препарат зв’язується з Н_m-холінорецептором, сприяючи розвитку деполяризації, якби на цьому місці був ацетилхолін, то відразу після цього відбувся би розпад ацетилхоліну під дією холінестерази, але так як ми розбираємо зараз сукцинілхолін, то цей препарат залишається зв’язаним з рецептором впродовж і після деполяризації.В цей період спостерігаються фасцикуляції(подьоргування) м’язів грудей, живота.Після цього відбувається реполяризація.Зверніть увагу, що весь цей час сукцинілхолін був зв’язаний з рецептором.Після цього відбувається десенсибілізація: сукцинілхолін досі зв’язаний з рецептором, але ліганд-залежні натрієві канали просто не реагують ні на що(інактивуються).В цей період як раз таки наступає розслаблення всіх м’язів, причому спочатку розслаблюються маленькі м’язи рук та ніг, і аж в самому кінці – дихальні м’язи.
Цей препарат використовується при інтубації трахеї, при вправлянні вивихів, судомах, в надмірних дозах або при не раціональному використанні може призвести до паралічу м’язів дихання, тому при застосуванні даного препарату завжди повинен бути поруч апарат ШВЛ.
Серед серйозних побічних ефектів варто виділити:

• Аритмії
• Зупинка серця
• Зниження або підвищення артеріального тиску
• Гіпертермія(підвищення температури тіла) характерна для деяких пацієнтів, передається спадково.
• Підвищення внутрішньоочного тиску
• Анафілактичний шок
• Гіперкаліємія

От до речі про гіперкаліємію, то тут дуже цікаво: якщо м’яз або навколишні тканини були якимось чином пошкоджені(опік, деінервація, запалення, тощо), то це призводить до підвищення експресії особливого alpha-7 Н_m-холінорецептору, який особливо при активації сукцинілхоліном призводить до виходу калію з клітини.
Загалом, стан гіперкаліємії має виражений вплив на серцево-судинну систему, а особливо на міокард шлуночків: при стані гіперкаліємії не відбувається достатня реполяризація, за рахунок чого інактиваційні ворота натрієвих каналів залишаються закритими.При виявлені гіперкаліємії у пацієнта використовують кальцію хлорид, який допомогає відкритись інактиваційним воротам натрієвих каналів.
Якщо у пацієнта виникає злоякісна гіпертермія(внаслідок мутації ріанодинових рецепторів, які випускають кальцій з саркоплазматичного ретикулуму) на фоні використання дитиліну, то використовують дантролен – антагоніст кальцієвих каналів(гіпертермія спричинена надмірним сіпанням м’язів, якщо не буде кальція – не буде сіпання).
Дитилін розкладається під дією бутирилхолінестерази(псевдохолінестерази) – ферменту, який синтезується в печінці та циркулює в крові, потрапляє іноді в тканини.Якщо у пацієнта є мутація даного ферменту, то тривалість дії препарату подовжується, що не завжди є бажаним ефектом, тому приймається рішення переливання крові(де є псевдохолінестераза).

Тепер поговоримо про антидеполяризуючі міорелаксанти.Вони використовуються набагато рідше, але їх перевага над деполяризуючими – довготривалість дії.Показання до використання ті ж самі.
Єдине, що варто сказати, що при передозуванні цими ЛЗ переливання крові не допоможе, так як ці препарати метаболізуються як правило печінкою, а не холінестеразами.Раціональніше буде використати інгібітор холінестерази(прозерин): як було сказано раніше, антидеполяризуючі агенти являються по-суті конкурентами з ацетилхоліном, відповідно, якщо ми збільшимо кількість ацетилхоліну за рахунок пригнічення його розпаду, то АХ просто витіснить антидеполяризуючого агента.Ці препарати не мають побічних ефектів у вигляді гіперкаліємії, гіпертермії.
Мівакурій, атракурій та тубокурарин можуть викликати бронхоспазм, зниження АТ за рахунок виділення гістаміну.
Панкуроній може спричинити тахікардію.