Роль кортизолу в регуляції функцій організму

Синтез кортизолу

Кортизол - гормон ліпідної природи, похідне від молекули холестерину, синтезується та виділяється клітинами пучкової зони кори наднирників.
Так як ця молекула є похідною від холестерину, то нам потрібно десь цей холестерин надибати.На клітинній мембрані цих клітин є рецептори до ліпопротеїнів низької щільності(LDL-R).Після зв'язування ліганду з цим рецептором, тут відбувається рецептор-залежний ендоцитоз, в результаті чого ліпопротеїн поглинається клітиною.А в складі цього ліпопротеїну є молекули холестерину.Спеціальні ферменти просто беруть і вивільнюють цей холестерин в цитоплазму клітини.
Тепер стосовно синтезу, то тут також багато не скажеш: це багатоетапний процес, який протікає під контролем купи ферментів, але тут можна виділити два головних: 11-гідроксилаза та 21-гідроксилаза.А схему синтезу ви можете бачити трохи нижче.

Регуляція виділення кортизолу

Тут все танцює під гіпоталамусом.
Гіпоталамус виділяє кортиколіберин, основним стимулом для цього процесу буде стрес(але не п'ятихвилинний стрес) та циркадні ритми(збільшується вранці).
Цей кортиколіберин прямує до гіпофіза, де стимулює утворення проопіомеланокортину(ПОМК) - відносно великого білка, який складається приблизно з 240 амінокислот.
Цей проопіомеланокортин майже немає ніякої біологічної активності, тому є спеціальні ферменти, які беруть і розрізають цей ПОМК на три частини, кожна з яких має свою назву:

• Адренокортикотропний гормон(АКТГ)
• Меланотропін
• β-ліпотропін

Із всіх цих трьох нам цікавий лише АКТГ, який прямує в системний кровообіг та досягає кори наднирників.
На клітинах пучкової зони є рецептори, чутливі до АКТГ.В результаті зв'язування рецептору з лігандом активується аденілатциклазний каскад реакцій, який призводить до утворення цАМФ та подальшої активації протеїнкінази А, яка фосфорилює певні ферменти та фактори транскрипції, таким чином переводячи їх в активний стан.І в результаті, підсилюється каталітична активність ферментів, які контролюють реакції утворення кортизолу - синтез кортизолу підвищується.
Після того, як кортизол потрапив у кров в нього є дві долі: або він може зв'язатись з транспортним білком, який має назву транскортин, і таким чином цей гормон втрачає свою біологічну активність(відбувається у 99% випадків), або ж він може просто вільно плавати в крові, і саме така форма кортизолу проявляє біологічні ефекти.
Саме тому, коли ми здаємо аналізи, то ми бачимо загальний кортизол - це впринципі кількість кортизолу в крові(як у зв'язаному так і у вільному вигляді), а є вільний кортизол - той, який плаває сам і проявляє біологічні ефекти.Останній показник є більш важливим в клінічній практиці для постановки діагнозу.І важливо, що кортизол пригнічує утворення ПОМК(механізм зворотнього негативного зв'язку)

Механізм дії

Кортизол за рахунок своєї ліпофільності легко проникає через клітинну мембрану та опиняється в цитоплазми клітини.Звідси він рухається в ядро, де знаходиться спеціальний ядерний рецептор.Після того, як ліганд зв'язується з рецептором - утворюється комплекс, який являється ніби як фактором транскрипції: цей комплекс сідає на ДНК, стимулює коактиватори транскрипції, і як наслідок - відбувається транскрипція певних генів, в результаті чого утворюється певні білки(переважно ферменти), які будуть забезпечувати зміну метаболічних процесів в клітині.

Біологічні ефекти кортизолу

Серцево-судинна система

Кортизол взаємодіє як з гладкими м'язами судин так і з кардіоміоцитами стінки серця.Що там, що там він збільшує кількість адренорецепторів(стимулює синтез цих білків) на клітинній мембрані.Якщо більше адренорецепторів, то більше шанс того, що адреналін зв'яжеться з цим рецептором.
І впринципі, це й відбувається: адреналін просто зв'язується з цими рецепторами, в результаті чого активується певні каскади реакцій, внаслідок чого покращується збудливість та провідність міокарду, збільшується сила серцевих скорочень, а разом з цим зменшується просвіт судин за рахунок скорочення гладких міоцитів - виникає гіпертензія, тахікардія.

Адипоцити

Те ж саме, що й з серцево-судинною системою: збільшується кількість адренорецепторів, внаслідок чого підвищується чутливість до адреналіну, а останній, в свою чергу, стимулює гормон-залежну ліпазу, яка каталізує ключові моменти в ліполізі.В результаті жирні кислоти та гліцерол просто вивільнюються з адипоциту та потрапляють в кров.

Скелетні м'язи

Скелетні м'язи складається переважно з білків.В кожному міоциті завжди відбуваються процеси як розпаду так і синтезу цих білків, і в нормі ці процеси повинні бути рівнозначні(скільки синтезується, стільки й руйнується), саме таким чином ми підтримуємо сталу м'язову масу.
Однак, якщо виділяється кортизол, то це означає, що організм знаходиться в стані стресу(довготривале голодання, травма).А для того щоб забезпечити максимальну продуктивність організму в таких умовах, нам потрібно мобілізувати всі запаси поживних речовин.І одним із таких депо являються скелетні м'язи.Кортизол стимулює активність ферментів протеаз в м'язах, які розщеплюють білки на амінокислоти, а останні викидаються в кров і будуть використанні іншими органами, наприклад, печінкою.
Тобто, кортизол стимулює розпад білків м'язової тканини - зменшується м'язова маса.

Шкіра

Шкіра складається з трьох шарів:

• Епідерміс
• Дерма
• Гіподерміс

Дерма представлена в основному з волокон колагену - фібрилярного білку.Якщо це білок, то він складається з амінокислот, а амінокислоти можуть слугувати як джерело енергії.Так от, кортизол стимулює активність фіброкластів, які просто беруть і руйнують колаген, а продукти розпаду(амінокислоти) викидаються в кров.Якщо ми руйнуємо колаген, то це впринципі впливає на загальний стан шкіри, ось звідки беруться зморшки, в'ялість на шкірі, тощо.
Ну і до речі, колаген входить в склад не тільки шкіри, а ще й стінки судин, до прикладу.І цей колаген також може слугувати джерелом амінокислот, внаслідок чого судини стають слабшими, термін заживання ран збільшується.

Кісткова тканина

Кістка складається з матриксу(білки, мінерали) та клітин.Серед клітин є остеобласти та остеокласти.Остеобласти синтезують матрикс, а остеокласти - руйнують.
Знову ж таки, кортизол стимулює активність остеокластів, в результаті чого вони виділяють гідролітичні ферменти, які беруть і розсмоктують матрикс кістки, внаслідок чого утворюються продукти розпаду - амінокислоти, іони металів, моносахариди, тощо.І ось всі ці продукти просто всмоктуються в кров і знову ж таки транспортуються до інших органів.

Печінка

Під дією кортизолу на клітинній мембрані гепатоцитів також збільшується щільність(а значить і чутливість) адренорецепторів.
Однак, сам кортизол стимулює транскрипцію генів, які задіяні в процеси глюконеогенезу, глікогенезу, бета-окислення жирних кислот та трансамінування амінокислот.
Субстратами для глюконеогенезу будуть ті ж самі жирні кислоти(особливо непарні жирні кислоти), гліцерол, глюкогенні амінокислоти.Навіщо нам процес глюконеогенезу? тому-що знову ж таки, якщо виділяється кортизол, то організм знаходиться в стані стресу, а за таких умов нам потрібно забезпечити безперервний потік глюкози до центральних органів(ЦНС), щоб пережити таку халепну ситуацію.
Ось тут є один дуже цікавий момент: окрім глюконеогенезу активується процес глікогенезу - синтезу глікогену.Навіщо це робити? - без поняття.Але по-правді кажучи, активність цього процесу не така суттєва, тому можна сказати, що основний ефект кортизолу на печінку - глюконеогенез.

Імунна система

Кортизол максимально пригнічує діяльність імунокомпетентних клітин: порушується перетворення моноцитів в макрофаги - головних клітин захисту в сполучній тканині, порушується утворення нейтрофілів та їх міграція в вогнище запалення, порушується поділ Б-лімфоцитів, порушується утворення цитокінів, порушується продукція антитіл.
Саме ось чому люди які дуже часто нервують мають дуже поганий імунітет, а як наслідок - часто хворіють.

Ендокринна система

Кортизол має сильний вплив на інші залози нашого організму.
По-перше, ми пам'ятаємо, що цей гормон підвищує рівень глюкози в крові за рахунок глюконеогенезу - виникає гіперглікемія.Що у нас відбувається у відповідь на гіперглікемію? - правильно, секреція інсуліну.Але не в нашому випадку, бо кортизол пригнічує цей процес.І у нас виходить така ситуація, що інсулін може вироблятись, але він заблокований, а стан гіперглікемії все росте і росте - виникає "діабетичноподібний" стан.

По-друге, кортизол пригнічує утворення фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, внаслідок чого порушується функція статевих залоз.У жінок це проявляється у вигляді порушень менструального циклу, а у чоловіків - зниженням лібідо, атрофією яєчок.

Патології

Хвороба Іценко-Кушинга

Відразу скажу, є хвороба Іценко-Кушинга, а є синдром Іценко-Кушинга.

Хвороба Іценко-Кушинга - виникає внаслідок аденоми гіпофізу.В таких випадках буде утворюватись дуже багато АКТГ, який буде стимулювати утворення великої кількості кортизолу.І в нормі цей кортизол повинен гальмувати утворення АКТГ в гіпофізі, але не в нашому випадку, бо аденома гіпофізу ніяк на це не реагує.Тут ще є один цікавий момент: внаслідок пухлини легень, підшлункової залози, тут можуть утворюватись клітини, які будуть продукувати АКТГ.Тобто, з гіпофізом може бути все в нормі, а АКТГ може продукуватись зовсім в іншому місці.

Синдром Іценко-Кушинга - виникає внаслідок аденоми кори наднирників, внаслідок чого вони продукують дуже багато кортизолу.При цьому рівень АКТГ може бути значно зниженним(бо тут працює механізм зворотнього негативного зв'язку).
Однак, тут також є цікавинка: з наднирниками може бути все в нормі, просто людина приймає дуже багато гідрокортизону, кортизону(аналоги кортизолу) - ліків, які імітують ефекти кортизолу.

Не дивлячись на те, що етіологія цих патологій трохи різниться, вони мають загальну рису - підвищення рівня кортизолу в крові, тому мають спільні прояви:

• Гіперглікемія
• Атрофія м'язів
• Остеопороз
• Погіршення стану шкіри
• Довготривале загоєння ран
• Синці
• "Буйволячий горбик"(жир відкладається на спині, подивіться картинки в гуглі)
• Перерозподіл жиру(жир з рук, ніг переходить на живіт, ягодиці) - руки дуже тонкі, по відношенню до туловища.
• Погіршення імунітету

Ось тут є одна особливість: хвороба Іценко-Кушинга буде мати додаткові симптоми у вигляді гіперпігментації шкіри, надмірного оволосіння(у жінок) - чому?
Якщо у пацієнта хвороба Кушинга, то у нього проблеми з гіпофізом.Згадуємо, що гіпофіз продукує ПОМК, який аж потім перетворюється у АКТГ та меланоцитстимулюючий гормон.Відповідно, в таких випадках відбувається не просто збільшення секреції АКТГ, а також і меланоцитстимулюючого гормону(далі - меланотропін).Меланотропін прямує в меланоцити та стимулює в них утворення меланіну - пігменту шкіри, який надає їй забарвлення.Відповідно, якщо меланотропіну буде багато, то й меланоцити будуть забарвлюватись інтенсивніше - виникає гіперпігментація.
А тепер з приводу оволосіння, яке дуже сильно вражує жінок.АКТГ окрім стимуляції синтезу кортизолу, стимулює й утворення андрогенів - чоловічих статевих гормонів.Ну і ось саме ці гормони стимулюють ріст волосся у жінок.При синдромі Іценко-Кушинга ми навряд зможемо спостерігати вищезгаданні симптоми, тому це має певне клінічне значення.

Хвороба Аддісона

Хвороба Аддісона виникає внаслідок гіпофункції кори наднирників.
Гіпофіз виділяє ПОМК, який потім перетворюється в АКТГ та меланотропін.АКТГ прямує в наднирники, щоб простимулювати виділення кортизолу.Але тут справа в тому, що наднирників або просто нема, або їх функція пошкодженна(мутація, аутоімунне захворювання).
В нормі у нас повинен був виділитись би кортизол, який потім за принципом зворотнього негативного зв'язку зупинить утворення ПОМК.Але в нашому випадку цього не відбувається, відповідно, немає кому зупиняти синтез ПОМК, відповідно, утворюється дуже багато АКТГ та меланотропіну.І ось дуже характерною ознакою хвороби Аддісона є гіперпігментація шкіри, внаслідок надлишку меланотропіну в крові.Ну і також можна виділити анорексію, втому, біль у м'язах, суглобах.
Погоджуюсь, що хвороба Аддісона та Кушинга дещо схожі, але тут все таки потрібно зрозуміти різницю.