Альтерація та ексудація

Введення

Запалення - основна захисна реакція організму, яка направлена на елімінацію пошкоджуючого фактору та наслідків пошкодження.
Інше визначення запалення - це місцева судинно-тканинна реакція на пошкодження.
Тут потрібно розуміти, що всі реакції запалення чітко контролюються організмом, організм сам їх запускає, так як це єдиний шлях позбавитись від пошкоджуючого фактору, іноді навіть ціною пошкодження власних тканин.
Біологічний сенс запалення - обмежити та/або затримати пошкодження, а далі якщо можливо розчистити пошкоджену ділянку від продуктів розпаду, пошкоджених клітин і т.д, тим самим підготувавши тканину для відновлення.
І так, пошкоджуючі фактори(тригери запалення, флогогени) бувають:

• Зовнішні
• Біологічні(віруси, бактерії, гриби)
• Фізичні(дія низьких та/або високих температур, випромінювання, струм)
• Хімічні(кислоти, луги)
• Внутрішні
• Порушення мікроциркуляції
• Осередки некрозу
• Імунні комплекси
• Накопичення продуктів порушення обміну речовин(камні, солі сечової кислоти)

Тут важливо розуміти, що зовнішні фактори запалення призводять до утворення внутрішніх факторів запалення, наприклад, під дією електричного струму(фізичний фактор) відбулось пошкодження тканини, внаслідок чого розвинувся некроз(внутрішній фактор) - починається реакція запалення.
Іншим прикладом буде коронавірусна інфекція, яка порушує баланс між згортальною та антизгортальною системи крові внаслідок чого розвивається тромбоз, який призводить до порушення кровообігу з подальшою ішемією та інфарктом - виникає некроз, розвивається запалення.
А от наприклад відкладання солей сечової кислоти можна назвати чистим внутрішнім фактором, бо тут фактори із зовнішнього середовища майже не беруть ніякої участі, так як солі уратів утворюються через певні генетичні особливості.Ну просто потрібно розуміти що із чого випливає.

Ознаки запалення бувають:

• Внутрішні
• Порушення метаболізму
• Порушення структури тканини
• Порушення мікроциркуляції(ексудація)
• Зовнішні
• Покрасніння(rubor)
• Припухлість(tumor)
• Жар/підвищення темпаратури(calor)
• Біль(dolor)
• Порушення функції(functio laesa)

Ну і тут знову ж таки потрібно розуміти, що внутрішні зміни призводять до появи зовнішніх змін, наприклад, порушення структури тканини(внутрішня зміна) обумовлює втрату функції(зовнішня зміна), або ж порушення мікроциркуляції призводить до появи припухлісті та покрасніння.Далі всі механізми розвитку проявів ми розберемо в деталях нижче.
І так, виділяють 3 фази запалення:

• Альтерація(пошкодження структури клітин та тканин, ініціююча фаза)
• Ексудація(проникнення плазми та формених елементів крові з судин в тканину)
• Проліферація(розмноження паренхіматозних-функціональних клітин, відновлення цілісності)

Іноді додають ще одну фазу, яка передує ексудації - виділення медіаторів запалення, які створюють умови для розвитку ексудації(медіатори запалення підвищують проникність судинної стінки).Ну чесно кажучи, то це доволі логічно і допомогає зв'язати одну фазу з іншою(клітина пошкоджується(альтерація) -> з неї виділяються медіатори запалення -> підвищення проникності судинної стінки(ексудація)).

Альтерація

Неважливо яке б то запалення не було, але воно завжди починається із пошкодження тканини(альтерації).
Альтерація буває:

• Первинна
• Вторинна

Первинна альтерація обумовлена власне впливом пошкоджуючого фактору, наприклад, дією електричного струму.
Вторинна альтерація обумовлена медіаторами запалення, які вивільнюються з клітин внаслідок первинної альтерації.Тобто, можна так би мовити, що вторинна альтерація - це самопошкодження, і для цього процесу наявність флогогенного фактору є не обов'язковою.

От наприклад, якийсь фактор зовнішнього середовища подіяв на клітини, внаслідок чого вони померли.Після своєї смерті клітини виділяють dangerous-associated molecular patterns(DAMP) - молекулярні патерни, які асоційовані з небезпекою.В тканинах є різні імунокомпетентні клітини, наприклад, ті ж самі макрофаги та базофіли, які за допомогою рецепторів на своїй клітинній мембрані розпізнають ці DAMP сполуки і починають думати, що в цій тканині є якась небезпечний фактор, який потрібно знешкодити.Хоча в тканині може й не бути ніякого небезпечного фактору, клітини померли внаслідок дії електричного струму(первинна альтерація), який вже більше не діє на організм.Активовані DAMP молекулами базофіли починають викидати вміст своїх гранул в навколишнє середовище: сюди потрапляють гістамін, серотонін.
Особливо важливу роль грає гістамін, так як після взаємодії із H₁-рецепторами на поверхні ендотеліоцитів, внаслідок чого в їх цитоплазмі активується каскад реакцій синтезу NO, який далі покидає клітину та прямує до гладких міоцитів, що обумовлює вазодилатацію прекапілярних артеріол та підвищує проникність капілярів і венул.
Тепер потрібно розуміти, що майже будь-яке пошкодження тканин супроводжується не лише пошкодженням клітин цієї тканини, але й судин, які кровопостачають ці тканини.Відповідно, порушується цілісність ендотелію, а значить оголюється субендотеліальний шар і сюди налітають тромбоцити, розвивається стандартний зовнішній шлях каскаду коагуляції, що далі призводить і до активації зовнішнього шляху коагуляції, одним із компонентів якого є фактор Хагемана(фактор XII).
XII фактор згортання крові перетворює високомолекулярний кініноген в калікреїн, а останній сприяє вазодилатації та ще більшому підвищенню проникності судинної стінки, а потім потрапляє в тканину та перетворює кініноген в брадикінін - ще один важливий медіатор запалення.
Ті клітини, які ще не померли під дією пошкоджуючого фактору, втрачають можливість регулювати вміст своєї цитоплазми(гіпоксія, пошкодження мітохондрій, тощо), так накопичується кальцій, який активує фосфоліпазу А₂ - фермент, який витягує арахідонову кислоту із клітинної мембрани.Далі ця арахідонова кислота під дією циклооксигеназ та простагландин(тромбоксан) синтаз перетворюється в простагландин Е₂, тромбоксан А₂ - всі ці(та інші) сполуки погіршують реологічні властивості крові(проагреганти) та її циркуляцію по судинам, що призводить до стазу, а внаслідок стазу виникає ефект крайового стояння лейкоцитів, який нам знадобиться коли будемо говорити про ексудацію.
Також в судинах внаслідок активації каскаду коагуляцій утворюється фібрин, який також сприяє збільшенню проникності судинної стінки та є хемоатрактантом для лейкоцитів(заманює сюди лейкоцитів).
Стосовно системи комплементу, то вона активується переважно у випадках, якщо пошкоджуючим фактором є біологічний агент(зокрема, бактерія).Шляхи активації комплементу ви вчили на мікрі, тому просто скажу, що важливими елементами комплементу, які грають роль в розвитку запалення є C5_a та C3_a: перший є потужним хемоатрактантом і активує ліпооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти в клітинах(замість простагландинів утворюються лейкотрієни), а другий є опсоніном для бактерій.
Також тканинні базофіли виділяють гепарин, який потрапляє в кров і запобігає тому, щоб фібрин прикріплювався до стінки судин, таким чином підтримує високу проникну здатність капілярів.
Ми розглянули загалом звідки беруться ці медіатори, а тепер давайте їх прокласифікуємо за походженням:

• Клітинні медіатори діють локально(серотонін, гістамін, лімфокіни, монокіни), вивільнюються клітинами(лейкоцитами, тромбоцитами)
• Гуморальні медіатори обумовлюють системні зміни в організмі, які обумовлені запаленням(фактори кінінової та згортальної систем крові, анафілотоксин, елементи комплементу)
• Іноді виділяють проміжні медіатори запалення, до яких відносяться цитокіни(хоча Роббінс відносить їх до , вони проявляють і локальні і системні зміни.

Ще потрібно додати, що вторинна альтерація виникає внаслідок пошкодження мембрани лізосом флогогенним фактором(власне первинну пошкодження), після чого з лізосом вивільнюються різні протеолітичні та гідролітичні ферменти, які починають перетравлювати клітину, таким чином призводячи до некрозу, а з іншої сторони утворюються ті самі медіатори запалення - DAMP.
В клітині починають накопичуватись різні сполуки, зокрема протони гідрогену, продукти розпаду білків, тощо - це отримало назву "пожежа обміну".Внаслідок пожежи обміну виникає гіперонкія, підвищується осмотичний тиск через накопичення лактату та амінокислот.
Через пошкодження мітохондрій клітина починає переходити на анаеробний гліколіз, відповідно, падає продукція енергії, збільшується поглинання глюкози клітиною, накопичується піруват та лактат.
І внаслідок накопичення всіх цих осмотично активних речовин, в клітину потрапляє вода, а через нездатність підтримувати електролітний баланс(не працюють іонні насоси) - клітина розвивається - некроз.
І тепер я думаю можна швидко узагальнити: клітина пошкоджується флогогеним фактором(первинна альтерація) -> пошкоджуються клітинні структури, зокрема лізосоми -> протеолітичні та гідролітичні ферменти потрапляють в цитоплазму -> виникає "пожежа обміну" -> утворюються медіатори запалення(DAMP), спостерігається гіперонкія та гіперосмія -> клітина помирає, вміст цитоплазми викидається назовню(вторинна альтерація) -> це відчувають тканинні базофіли -> активуються і дегранулюються -> гістамін обумовлює розширення судин та підвищення їх проникності -> за рахунок гіперосмії та гіперонкії в тканині, плазма крові легко профільтровується в тканину - набряк(але це вже частина про ексудацію).

Ексудація

Ексудація - вихід плазми та формених елементів крові з судин в навколишні пошкоджені тканини.
Ексудація не може розвиватись без альтерації.
Ексудація складається із трьох компонентів:

• Судинні реакції та зміни мікроциркуляції в осередку запалення
• Вихід плазми з судин в тканини - власне ексудація
• Еміграція лейкоцитів

Загалом, як тільки відбувається альтерація, то судини локально звужуються, це обумовлено пошкодженням судин, внаслідок чого з ендотелію виділяється ендотелін, а тромбоцити виділяють тромбоксан та АДФ - всі ці сполуки призводять до потужної але недовготривалої вазоконстрикції, внаслідок чого виникає коротривала ішемія.Ось ці зміни відбуваються паралельно з альтерацією, а ось після того, як уже в результаті альтерації утворились медіатори запалення, то вони впливають на судини і обумовлюють їх розширення - розвивається артеріальна гіперемія, механізм розвитку якої наступний: гістамін, іони калію(які вивільняються внаслідок пошкодження клітини), лактат розширюють артеріоли, таким чином збільшується притік артеріальної крові, в капілярах підвищується гідростатичний тиск, що разом з підвищеною проникністю судин(яка обумовлена збільшенням "міжендотеліальної відстані", тобто, ендотеліоцити просто відходять один від одного) та гіперонкією, гіперосмією в тканині сприяє виходу плазми з судин в міжклітинне середовище.
Таким чином, в основі розвитку артеріальної гіперемії лежать наступні механізми:

• Нейропаралітичний - вазоконстриктори, зокрема норадреналін, дуже погано працює за умов ацидозу
• Міопаралітичний - потужний вплив вазодилятаторів, які утворились при альтерації
• Механічний - навколишні тканини тиснуть на судину, але коли вони руйнуються внаслідок альтерації, то тиск на стінку судини падає, відповідно, вона розширюється

Теорія Конгейма

Я просто це скопіював, прочитайте аби було.
Судинна теорія Ю. Конгейма: розширення привідних судин і притікання артеріальної крові в осередок запалення зумовлюють жар і почервоніння (артеріальна гіперемія), збільшення проникності капілярів – припухлість, утворення інфільтрату – стиснення нервів і біль, а все разом – порушення функції. Артеріальна гіперемія є результатом утворення в осередку запалення великої кількості вазоактивних речовин – медіаторів запалення, які розслаблюють м’язові елементи стінки артеріол і прекапілярів. Це зумовлює збільшений притік артеріальної крові, прискорює її рух, відкриває капіляри, які раніше не функціонували, підвищує тиск у них. Розширення привідних судин виникає також внаслідок паралічу вазоконстрикторів, зміщення рН середовища у бік ацидозу, нагромадження К+, зниження еластичності сполучної тканини, яка оточує судини.

Венозна гіперемія

Після артеріальної гіперемії виникає венозна гіперемія, розвиток якої обумовлений такими факторами:

• Внутрішньосудинні
• Підвищення в'язкості крові внаслідок того, що плазма тікає в міжклітинну речовину, а в судинах залишаються переважно формені елементи
• Набряк ендотелію обумовлений ацидозом
• Наслідок підвищення в'язкості крові - утворення мікротромбів, які перешкоджають відтоку
• Зовнішньосудинні
• Здавлювання венул внаслідок підвищення тиску в пошкодженій тканині(через накопичення ексудату)

В таких умовах спостерігається маятникоподібний рух крові: під час систоли кров рухається в напрямку від артеріол до венул, а під час діастоли - назад, бо тиск в венах стає більшим, ніж в артеріолах.Це так би мовити "престаз", який в кінці-кінців змінюється стазом.
Ключовим моментом венозної гіперемії є вихід лейкоцитів з кров'яного русла в тканини - діапідез лейкоцитів.
І так, за рахунок зниження руху крові лейкоцити переходять в "крайове стояння" - наближуються до ендотелію.В свою чергу, внаслідок впливу різних медіаторів запалення(гістамін, простагландини, інтерлейкіни) на ендотеліоцити, на їх клітинній мембрані(з боку просвіту судини) підвищується експресія E та P-селектинів - глікопротеїнів, які зв'язуються з L-селектинами на поверхні нейтрофілів.Ці дві клітини з'єднуються між собою, нейтрофіл починає кататися вздовж ендотеліоцитів(за рахунок тих самих селектинів) - цей процес називається ролінгом, потім лейкоцит активується, відбувається плотне прикріплення лейкоциту до ендотелію, а потім лейкоцит змінює свою форму і протискується поміж ендотеліоцитами, паралельно з цим за допомогою своїх ферментів желатиназ та еластаз розщеплює базальну мембрану ендотелію, проникає в міжклітинну речовину, а далі за допомогою хемоатрактантів, якими виступають продукти розпаду клітин(DAMP), елементи комплементу, лейкоцит орієнтується в просторі і прямує до патогенного чинника, пробиваючи собі шлях по сполучній тканині за допомогою еластаз, колагеназ, металопротеїназ.
При гострому запаленні першими лейкоцитами, які інфільтруютьв тканину є нейтрофіли, потім - макрофаги(24 - 48 година), і аж потім лімфоцити.Це обумовлено тим, що нейтрофіли виробляють хемоатрактанти для моноцитів(майбутніх макрофагів).Але так як ми говоримо зараз про гостре запалення, то сконцентруємось на нейтрофілах.
Нейтрофіли є макрофагами, продуцентами різних біологічно активних речовин, серед яких є лейкотрієни, простагландини, лактоферин, різні лізосомальні ферменти, активні форми кисню.
Також в вогнище запалення із кров'яного русла потрапляють еритроцити, але вони імігрують чисто за рахунок підвищення гідростатичного тиску в судині, вони виштовхуються через збільшені міжендотеліальні проміжки.Якщо патологія супроводжується масивним пошкодженням судин, то спостерігається масивний вихід еритроцитів, що називається геморагічним ексудатом(запаленням).

Фагоцитоз

Як вже було сказано, нейтрофіли є потентними фагоцитами.
Фагоцитоз - це процес розпізнавання, поглинання та перетравлення клітинами-фагоцитами твердих часток.
За допомогою фагоцитоза нейтрофіли знешкоджують різні патогенні чинники, які можуть зокрема бути представлені бактеріями, найпростішими, екзогенними білками, тощо.
Фагоцитоз складається із трьох етапів:

• Розпізнавання: нейтрофіл за допомогою своїх рецепторів на клітинній мембрані може розпізнавати патогенні мікроорганізми.Так наприклад, SR-B1(scavenger-receptor B1) рецептор розпізнає всі чужорідні(або непридатні) для організму сполуки("мусорщик"), відповідає за поглинання ЛПНЩ, окислених/пошкоджених білків та інших сполук.Але якщо ми говоримо в контексті мікроорганізмів, то розпізнавання цих патогенів полегшується за рахунок їх опсонізації, яка відбувається завдяки прикріпленню опсонінів(IgG, C3_b) до клітинної стінки бактерій.На нейтрофілі є Fc-рецептор, який зв'язується із антитілом, яке зв'язане з антигеном(бактерією або її частинкою).
• Поглинання: після розпізнавання в нейтрофілі відбуваються різні внутрішньомолекулярні зміни, які особливо стосуються цитоскелету, внаслідок чого у нейтрофіла з'являються мембранні вирости, яким він обкутує патоген і поглинає її до себе в цитоплазму, сам патоген знаходиться в фагосомі, яка після злиття з лізосомою перетворюється у фаголізосому.
• Руйнування: гідролітичні ферменти лізосом починають розкладати патоген.Також тут грають роль і інші ферменти: мієлопероксидаза(утворює вільні радикали), лізоцим і т.д.

Тепер про біологічний сенс ексудації:
1)Зменшити розповсюдження флогогенного фактору по організмі шляхом перетискування судин, що відбувається під дією підвищенного гідростатичного тиску в тканині.
2)"Розведення", зменшення концентрації речовин, які б могли викликати вторинну альтерацію, "розбавлення".
3)Доставка в вогнище запалення імуноглобулінів, лейкоцитів та других агентів, які б допомогли боротися з патогенним чинником.
4)За рахунок збільшеного притоку рідини, а значить і збільшеного відтоку рідини по лімфатичним вузлам, прискорюється виведення токсичних продуктів розпаду з місця запалення.

Порушення метаболізму в вогнищі запалення

Ну впринципі, то деякі аспекти вже були розглянуті в розділах вище, але не завадить заглибитись і повторити.Загалом, то внаслідок пошкодження мітохондрій, білків в цитоплазмі клітини, вона переключається на анаеробний катаболізм.

Порушення вуглеводного обміну

Перш за все, клітина переходить на анаеробний розпад глюкози, внаслідок цього зменшуються запаси глікогену, активуються ключові ферменти гліколізу, утворюється багато пірувату та молочної кислоти, остання речовина грає роль в розвитку ацидозу.Відповідно, що окислювальний коефіцієнт знижується.

Порушення ліпідного обміну

Якщо ця клітина була здатна зберігати ТАГи, то зараз вона їх буде розщеплювати на гліцерол та жирні кислоти, а механізм активації цього процесу наступний: в клітині зростає кількість АМФ(через пошкодження мітохондрій) -> активується АМФ-залежна кіназа -> активуються ключові ферменти катаболізму(всі), серед яких є ТАГ-ліпаза та гормон-залежна ліпаза(ДАГ-ліпаза), внаслідок чого відбувається гідроліз ТАГів.
Гліцерол може бути перетворений в проміжні продукти гліколізу та утворити як-ні-як якусь енергію, а от жирні кислоти, скоріш за все, будутьнакопичуватись в цитоплазмі через неможливість окиснитись(пошкоджені мітохондрії), а значить будуть іти по каскаду пероксиного окислення ліпідів, відповідно, клітина пошкоджується(вторинна альтерація).

Порушення білкового обміну

Як вже сказано, лізосомальні ферменти вивільнюються в цитоплазму та починають перетворювати білки на пептиди та амінокислоти(катаболізм).Внаслідок накопичення кислих продуктів розпаду в клітині(лактату) відбувається денатурація білків, так як білки є залежними від pH.При цьому зупиняється процес трансляції, відповідно, нові білки не утворюються.

Порушення мінерального обміну

Внаслідок дефіциту АТФ в клітині порушується робота всіх іонних насосів, відповідно, відбувається перерозподіл іонів по сторонам клітинної мембрани: калій накопичується в міжклітинній речовині, а натрій - в клітині.Також, за рахунок цього підвищується зовнішньоклітинна концентрація всіх іонів, а це сприяє підвищенню осмотичного тиску - позитивний фактор для ексудації.Іншим важливим моментом буде вивільнення кальцію із внутрішньоклітинних депо внаслідок їх пошкодження(гладка ЕПР, мітохондрія).А підвищення кальцію в клітині призводить до активації фосфоліпази А₂, яка бере участь в утворені простагландинів - медіаторів запалення.

Системні прояви запалення

Це напевно буде найцікавішим з клінічної точки зору.

• Підвищення температури обумовлено дією простагландинів, лейкотрієнів на терморегуляторний центр гіпоталамусу, внаслідок чого останній підвищує "базальну температуру" - ту температуру, яку він вважає потрібно в даний момент.Наприклад, "базальна температура" підвищується до 38, а тіло зараз має температуру 37 градусів, гіпоталамус буде вважати, що нам холодно - ось чому нас колотить від холоду під час простуди, хоча при цьому температура тіла підвищена.А стосовно механізмів підвищення температури:
  1)Активація симпатичного відділу НС, внаслідок звужуються судини шкіри -> зменшується тепловіддача.
  2)Виділення різних катехоламінів наднирниками, які підвищують рівень "базального метаболізму" шляхом збільшення утилізації глюкози, активації натрій-калієвий помп.
  3)Виділення тиреоліберину гіпоталамусом -> виділення тиреотропного гормону гіпофізом -> виділення трийодтироніну щитоподібною залозою.Останній гормон підвищує експресію термогеніну в мітохондріях клітин, що призводить до роз'єднання процесів транспорту електронів та окислювального фосфорилювання, як наслідок підвищується утворення тепла.
  4)Активується скелетомоторний центр в гіпоталамусі - спостерігається тремтіння м'язів(скоротливий термогенез).
  Тобто, збільшується теплопродукція, але зменшується тепловіддача.
• Активація кровотворення, а особливо її мієлоцитарної гілки(утворюється більше лейкоцитів).Цей процес особливо стимулюється різними інтерлейкінами.
• Лейкоцитоз є наслідком минулого пункту.Але тут важливо зауважити, що в крові підвищується відсоток незрілих форм лейкоцитів(паличкоядерних нейтрофілів, наприклад).
• Підвищення ШОЕ внаслідок підвищення вмісту фібриногену, імуноглобулінів та інших білків гострої фази в плазмі крові.Стосовно білків гострої фази, то їх синтез в печінці активується під впливом інтерлейкіну-6