Механізм дії інсуліну на клітини

Введення

Інсулін - один з головних гормонів,які регулюють обмін речовин.Секретується як відповідь на підвищення рівня глюкози та деяких амінокислот в крові.Синтезується в бета-клітинах острівців Лангерганса в підшлунковій залозі,зберігається тут в секреторних гранулах.Після потрапляння в кровообіг взаємодіє з інсуліновим рецептором,який експресується на деяких клітинах.Як правило,стимулює процеси синтезу або ж росту/поділу в клітині - ось чому продукти з високим глікемічним індексом підвищують ризик розвитку пухлин.Велику роль відіграє в атерогенезі , так як стимулює синтез холестерину та жирних кислот печінкою та подальшу секрецію ЛПДНЩ.Ну і звісно,свою славу цей гормон отримав за те ,що бере участь у засвоєнні глюкози,хоча тут все не так однозначно.

Механізм секреції

В результаті перетравлення більшості вуглеводів ми отримуємо моносахарид - глюкозу(та інші),яка всмоктується через ворсинки кишечника в кровообіг.Пройшла довгий шлях,та нарешті потрапила в підшлункову залозу,де знаходяться бета-клітини, які містять GLUT2 канал для глюкози,нагадаю,що цей канал буде впускати глюкозу в клітину тільки при її великій концентрації.Таким чином, цей канал є ніби "сенсором" для глюкози.Ось глюкоза потрапила в клітину,тут її підчікує глюкокіназа(гексокіназа IV) , яка має низьку спорідненість до глюкози , функція цього ферменту - фосфорилювання глюкози - перший етап гліколізу.Таким чином,якщо все це скласти,то можна зрозуміти,що гліколіз в бета-клітинах підшлункової залози буде відбуватися тільки за умов великої концентрації глюкози в крові.Що ми отримаємо в результаті гліколізу?правильно,АТФ та піруват,останній піде в цикл трикарбонових кислот(ЦТК) та згенерує ще більше АТФ.Можемо бачити,що АТФ в клітині неспинно росте.
На мембрані клітини знаходиться калієвий канал,який перекачує іони калію(позитивно заряджені) з клітини в міжклітинну речовину,таким чином заряд клітини падає.Особливістю є те,що цей канал заблокується при наявності АТФ.Тобто АТФ інгібує вихід калія з клітини,тобто калій буде накопичуватись в клітині(чесно кажучи,мені не вдалось знайти інформації про те,як калій ПОТРАПЛЯЄ в клітину).Якщо калій накопичується,то заряд клітини росте(відбувається деполяризація) і як наслідок - відкриваються Ca++ потенціал-залежні канали,що призведе до різкого входу кальцію в клітину.А як ми знаємо,кальцій - основний стимулятор екзоцитозу.Тобто,інсулін з гранул за допомогою екзоцитозу випорскується в кровообіг.

Сигнальний шлях

Ефект інсуліну на клітину досягається при взаємодії гормону з інсуліновим рецептором.Інсуліновий рецептор - це трансмембраний білок,який складається з 4 субодиниць - 2 альфа та 2 бета субодиниці.Альфа субодиниці знаходяться на зовнішньому шарі мембрани,а бета пронизують мембрану і виступають в цитоплазму клітини.
Інсулін зв'яжеться з двома альфа-субодиницями,що призведе до конформаційних змін як альфа- так і бета-субодиниць. Бета субодиниці мають домени(самостійні частинки білка,які виконують певну функцію) з тирозин протеїн кіназною(здатність фосфорилювати залишки тирозину) активністю.Ми маємо дві бета-субодиниці,і вони будуть фосфорилювати одна одну на залишках тирозину , що призведе до їх активації.Після того,як бета-субодиниці профосфорилювалися,до цих фосфатних груп під'єднуються білок IRS(insulin receptor substrate) - це так звана "молекула-адаптор",так як вона не має каталітичної активності,а служить точкою,куди прикріпляються інші білки.Після під'єднання вона фосфорилюється тирозин протеїн кіназою(із бета субодиниць),і знову ж на ці фосфатні групи під'єднуються інший білок - фосфоінозитид 3-кіназа,після чого активовується.Тепер ця кіназа каталізує перетворення ФосфатидилІнозитол-4,5-диФосфат(ФІФ2, PIP2) в ФосфатидилІнозитол-3,4,5-триФосфат(ФІФ3,PIP3) за допомогою приєднання фосфатної групи,донором якої виступає молекула АТФ.
ФІФ3 активує ФІФ3-залежну протеїн кіназу(PDK-1 kinase),зрозуміло з назви, що вона буде фосфорилювати інші білки.Цим білком виступає Akt або ж протеїн кіназа Б - кінцевий фермент сигнального шляху інсулінового рецептора.

Ефекти на різні групи клітин

Наприклад, в печінці цей фермент фосфорилює фосфоєнолпіруват карбоксикіназу,таким чином інгібує глюконеогенез , mTORC1 також піддається фосфориляції,що підвищує активність транскрипції в клітині , стимулює гліконеогенез в цілому.Але важливо уточнити,що тут включається в гру ще один фермент - протеїн фосфатаза 1.Про цей білок мені не вдалось знайти точної інформації,що саме його активує,але цей фермент забирає фосфат з різних білків,наприклад, з комплексу фосфофруктокіназа2/фруктоза2,6-бісфосфатаза,що призводить до стимуляції гліколізу.mTORC1 білок стимулює активацію транскрипційного фактору SREBP1c - потужний стимулятор транскрипції ферментів ліпогенезу та холестерину.Тобто,в клітинах печінці під дією інсуліну підвищується активність ферментів гліколізу - внаслідок чого ми маємо велику концентрацію Ацетил-Коа,гліконеогенезу(синтез глікогену) та ліпогенезу - підвищує секрецію ЛПДНЩ в кров.
В скелетних м'язах та адипоцитах все трохи простіше.Akt фосфорилює білок AS160 ,який потім приєднує ГТФ до Rab-білку(активує його таким чином),який відповідає за транспорт GLUT4(інсулін залежних глюкозних каналів) на мембрану клітини.Внаслідок чого,концентрація глюкози в крові росте.В адипоцитах це стимулює гліколіз та подальше запасання триацилгліцеролів ,а в м'язах це стимулює гліколіз та гліконеогенез,хоча іноді буває і ліпогенез(в залежності від потреб).