Хвороби червоної крові

I. Вступ

Еритроцити забезпечують найважливішу функцію організму — транспорт кисню від легень до тканин і видалення вуглекислого газу у зворотному напрямку. Це стає можливим завдяки гемоглобіну, який становить 95% сухої маси еритроцита і здатний зворотно зв'язувати кисень. Порушення кількості, структури або функції еритроцитів неминуче призводить до тканинної гіпоксії — стану, за якого клітини не отримують достатньо кисню для нормального аеробного метаболізму.

У підтримці гомеостазу еритроцити виконують не лише газотранспортну функцію. Вони беруть участь у регуляції кислотно-лужної рівноваги завдяки гемоглобіновій буферній системі, яка нейтралізує надлишок іонів водню. Еритроцити транспортують частину CO₂ у формі карбгемоглобіну (CO₂ приєднується до глобіну, а не до гему), беруть участь у процесах гемостазу через вивільнення АДФ і факторів згортання при їх руйнуванні, а також здійснюють транспорт деяких гормонів та імунних комплексів.

Патологія червоної крові — одна з найпоширеніших проблем у клінічній практиці. Найбільш вразливі групи — вагітні жінки (41,8%), діти дошкільного віку (47,4%), жінки репродуктивного віку (30,2%). Захворювання еритроцитів можуть бути як первинними (спадкові гемолітичні анемії, хвороба Вакеза), так і вторинними — наслідком інших патологічних станів (крововтрата, дефіцит нутрієнтів, хронічні захворювання, отруєння).

Розуміння патофізіологічних механізмів змін червоної крові критично важливе для правильної діагностики та лікування. Один і той самий лабораторний показник — наприклад, зниження гемоглобіну нижче 120 г/л — може бути результатом абсолютно різних механізмів: від крововтрати (втрата еритроцитів) до порушення їх синтезу (дефіцит заліза, вітаміну В12) або прискореного руйнування (гемоліз).

Патологія еритроцитів рідко існує ізольовано. Хронічна анемія призводить до компенсаторних змін у серцево-судинній системі (тахікардія, збільшення серцевого викиду, гіпертрофія міокарда), дихальній системі (тахіпное, підвищення вентиляції), змін у кисневому метаболізмі тканин (збільшення екстракції кисню, зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо через підвищення 2,3-дифосфогліцерату). Навпаки, поліцитемія супроводжується підвищенням в'язкості крові, що збільшує ризик тромботичних ускладнень.

Загальна схема гематопоезу в червоному кістковому мозку

II. Фізіологія еритроцитів

Розуміння нормальної структури та функції еритроцитів — основа для усвідомлення патологічних змін. Нормальний еритроцит — це високоспеціалізована клітина, яка втратила ядро та більшість органел, щоб максимально збільшити простір цитоплазми для гемоглобіну — білка, що забезпечує транспорт кисню.

Морфологія та структура нормального еритроцита

Нормальний еритроцит має форму двоввігнутого диска (дискоцита) діаметром 7-8 мкм і товщиною 2 мкм у краях та 1 мкм у центрі. Ця форма не випадкова — вона забезпечує максимальну площу поверхні (близько 140 мкм²) при мінімальному об'ємі (близько 90 фл), що критично важливо для ефективного газообміну. Велика площа поверхні забезпечує більше "точок входу" для кисню через мембрану, а мінімальний об'єм означає коротшу відстань дифузії від мембрани до гемоглобіну в центрі клітини — кисень швидше досягає місця зв'язування. Це співвідношення площі до об'єму (~1,55 мкм⁻¹) оптимізує швидкість газообміну: якби еритроцит був сферичним з тим самим об'ємом, його площа була б на 20-30% меншою, що значно сповільнило б транспорт O₂ та CO₂. Двоввігнута форма також дозволяє еритроциту деформуватися при проходженні через капіляри діаметром 3-4 мкм — менші за сам еритроцит.

Еритроцит — безядерна клітина без мітохондрій, рибосом та інших органел. Такa структура виникає в результаті енуклеації — видалення ядра на стадії ретикулоцита. Гемоглобін становить 95% сухої маси еритроцита (або близько 33% загальної маси разом з водою). Решту складають мембранні білки (спектрин, анкірин, білок смуги 3), ліпіди мембрани та ферменти гліколізу.

Без мітохондрій еритроцит отримує енергію виключно через анаеробний гліколіз, перетворюючи глюкозу в лактат з утворенням АТФ. Частина глюкози (близько 10%) проходить через пентозофосфатний шлях, генеруючи NADPH — необхідний для захисту від окисного стресу через підтримку відновленого глутатіону. Ще одна важлива побічна реакція гліколізу — синтез 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ДФГ), який регулює спорідненість гемоглобіну до кисню.

Зв'язок гліколізу та ПФШ в еритроциті

Фізіологічні показники периферичної крові

Кількість еритроцитів у периферичній крові становить 4,0-5,5×10¹²/л у чоловіків та 3,7-4,7×10¹²/л у жінок. Різниця між статями пояснюється стимулюючою дією андрогенів на еритропоез та щомісячними менструальними втратами заліза у жінок. У новонароджених кількість еритроцитів вища (5,0-7,0×10¹²/л) через внутрішньоутробну гіпоксію, яка стимулювала еритропоез.

Концентрація гемоглобіну: 130-160 г/л у чоловіків, 120-140 г/л у жінок. Гемоглобін — тетрамерний білок (4 субодиниці глобіну, кожна з гемом), що зворотно зв'язує кисень. У дорослих 95-98% гемоглобіну — це HbA (2α2β-ланцюги), 2-3% — HbA2 (2α2δ), менше 1% — фетальний HbF (2α2γ).

Гематокрит (Ht) — об'ємна частка еритроцитів у крові: 40-48% у чоловіків, 36-42% у жінок. Цей показник безпосередньо відображає кисневу ємність крові. При гематокриті нижче 30% розвивається виражена гіпоксія, вище 55% — кров стає занадто в'язкою, що порушує мікроциркуляцію.

Гематокрит показує скільки % об'єму крові представлені еритроцитами

Еритроцитарні індекси

MCV (Mean Corpuscular Volume) — середній об'єм еритроцита: 80-100 фл (фемтолітрів). Розраховується як відношення гематокриту до кількості еритроцитів. Цей показник критично важливий для класифікації анемій: MCV 100 фл — на макроцитарну (дефіцит В12, фолатів).

MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) — середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті: 27-31 пг (пікограм). Розраховується як відношення концентрації гемоглобіну до кількості еритроцитів. MCH знижується при порушенні синтезу гемоглобіну (дефіцит заліза), підвищується при макроцитозі (більша клітина вміщує більше гемоглобіну).

MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) — середня концентрація гемоглобіну в еритроциті: 320-360 г/л. Це відношення гемоглобіну до гематокриту. MCHC — найбільш стабільний показник, оскільки концентрація гемоглобіну в еритроциті жорстко регулюється (якщо гемоглобіну менше, клітина стає меншою). MCHC знижується тільки при справжній гіпохромії (залізодефіцит), коли порушується сам процес гемоглобінізації.

Кольоровий показник (КП) — застарілий, але все ще використовуваний показник: 0,85-1,05. Розраховується за формулою: КП = (Hb×3) / перші три цифри кількості еритроцитів. Наприклад, при Hb=140 г/л і еритроцитах 4,5×10¹²/л: КП = (140×3)/450 = 0,93. КП 1,05 — гіперхромія. Сучасна діагностика використовує MCH та MCHC замість КП.

RDW (Red Cell Distribution Width) — показник анізоцитозу (різниці в розмірах еритроцитів): 11,5-14,5%. Підвищений RDW вказує на наявність еритроцитів різного розміру, що характерно для дефіцитних анемій на початку лікування (з'являються нові нормальні еритроцити на тлі старих дефектних), гемолізу, мієлодиспластичних синдромів.

Ретикулоцити — молоді еритроцити, що щойно вийшли з кісткового мозку і містять залишки РНК: 0,5-2,0% від усіх еритроцитів (або 20-100×10⁹/л в абсолютних цифрах). Ретикулоцити дозрівають до повноцінних еритроцитів протягом 1-2 днів у периферичній крові. Підвищення ретикулоцитів (>2%) вказує на активацію еритропоезу у відповідь на крововтрату або гемоліз. Зниження (

Основні функції еритроцитів

Транспорт кисню

Це головна функція еритроцитів. Кисень зв'язується з іоном заліза (Fe²⁺) у центрі молекули гему, утворюючи оксигемоглобін (HbO₂). Одна молекула гемоглобіну зв'язує 4 молекули O₂. Кисень приєднується в легенях (при високому парціальному тиску O₂ = 100 мм рт.ст.) і вивільняється в тканинах (низький pO₂ = 40 мм рт.ст.).

Зв'язування кисню описується S-подібною кривою дисоціації оксигемоглобіну, яка відображає кооперативність зв'язування: приєднання першої молекули O₂ полегшує приєднання наступних. Крива зміщується вправо (полегшується віддача кисню тканинам) при: підвищенні температури, ацидозі (↓pH), гіперкапнії (↑CO₂), підвищенні 2,3-ДФГ. Зміщення вліво (посилюється зв'язування в легенях) — при протилежних умовах.

2,3-дифосфогліцерат — ключовий регулятор спорідненості гемоглобіну до кисню. Він зв'язується з дезоксигемоглобіном між β-ланцюгами, стабілізуючи Т-форму (низька спорідненість до O₂), що полегшує віддачу кисню. При хронічній гіпоксії (анемія, висотна хвороба, захворювання легень) концентрація 2,3-ДФГ компенсаторно підвищується, покращуючи доставку кисню тканинам навіть при зниженій кисневій ємності крові.

Транспорт вуглекислого газу

CO₂ транспортується кров'ю трьома шляхами: 1) розчинений у плазмі (5-10%), 2) у вигляді бікарбонату HCO₃⁻ (60-70%), 3) у вигляді карбгемоглобіну (20-30%). Карбгемоглобін утворюється, коли CO₂ приєднується до аміногруп глобіну (не до гему!). У тканинах еритроцити поглинають CO₂, фермент карбоангідраза каталізує реакцію CO₂ + H₂O → H₂CO₃ → H⁺ + HCO₃⁻. Бікарбонат виходить у плазму, а H⁺ буферизується гемоглобіном.

Підтримка кислотно-лужної рівноваги

Еритроцити містять найпотужнішу буферну систему крові — гемоглобіновий буфер. Гемоглобін може приймати і віддавати H⁺ завдяки іонізації імідазольних груп гістидину. Дезоксигемоглобін (HHb) — слабша кислота, ніж оксигемоглобін, тому краще зв'язує H⁺. У тканинах: HbO₂ віддає O₂ → утворюється HHb → HHb зв'язує H⁺ (від дисоціації H₂CO₃) → запобігає ацидозу. У легенях: HHb приєднує O₂ → HbO₂ вивільнює CO₂.

III.A. Кількісні зміни еритроцитів

Кількісні порушення еритроцитів — це відхилення від нормальних значень кількості еритроцитів, концентрації гемоглобіну та гематокриту в периферичній крові. Ці зміни можуть бути як збільшенням (еритроцитоз, поліцитемія), так і зменшенням (еритропенія, олігоцитемія) показників.

Еритроцитоз (поліцитемія)

Еритроцитоз (синонім — поліцитемія) — збільшення кількості еритроцитів у периферичній крові понад норму. Критерії: кількість еритроцитів >5,5×10¹²/л у чоловіків або >4,7×10¹²/л у жінок, гемоглобін >160 г/л у чоловіків або >140 г/л у жінок, гематокрит >48% у чоловіків або >42% у жінок.

Абсолютний еритроцитоз

Абсолютний еритроцитоз — справжнє збільшення загальної маси циркулюючих еритроцитів в організмі. Механізм: підвищена продукція еритроцитів кістковим мозком перевищує фізіологічні потреби. Це призводить до збільшення кисневої ємності крові, але водночас підвищує в'язкість крові, що порушує мікроциркуляцію та створює ризик тромботичних ускладнень.

Абсолютний еритроцитоз буває первинним (справжня поліцитемія, хвороба Вакеза — мієлопроліферативне захворювання з клональною проліферацією еритроїдних клітин) та вторинним (компенсаторна відповідь на гіпоксію або надмірна продукція еритропоетину при пухлинах нирки, печінки). Детальні механізми розвитку різних типів поліцитемій розглянемо в розділі "Поліцитемії".

Функціональні наслідки: при гематокриті >55% різко підвищується в'язкість крові → уповільнення кровотоку → тканинна гіпоксія (парадоксально: багато еритроцитів, але доставка кисню погіршується через порушення реології крові) → ризик тромбозів артерій та вен, особливо церебральних і коронарних судин.

Відносний еритроцитоз

Відносний еритроцитоз — підвищення гематокриту та концентрації гемоглобіну при нормальній загальній масі еритроцитів. Механізм: зменшення об'єму плазми крові (згущення крові) при незміненій кількості еритроцитів. Це не справжнє збільшення еритроцитів, а зміна співвідношення клітинної та рідкої частини крові.

Причини відносного еритроцитозу: дегідратація (блювання, пронос, недостатнє вживання рідини, надмірне потовиділення), втрата плазми (опіки, перитоніт — вихід рідини в третій простір), стресова поліцитемія (синдром Гайсбека — у курців, при ожирінні, стресі). Лабораторно: підвищені гемоглобін, гематокрит, кількість еритроцитів, але загальна маса циркулюючих еритроцитів (визначається радіоізотопним методом) — нормальна.

Еритроцитоз(збільшення кількості еритроцитів) в мазку крові

Еритропенія (олігоцитемія)

Еритропенія (синонім — олігоцитемія) — зменшення кількості еритроцитів у периферичній крові нижче норми. Зазвичай супроводжується зниженням гемоглобіну та гематокриту, що клінічно проявляється як анемія. Критерії еритропенії: кількість еритроцитів або .

Терміни "еритропенія" та "анемія" часто використовуються як синоніми, але технічно анемія визначається саме за зниженням гемоглобіну (

Ступені тяжкості еритропенії (анемії)

Еритропенія класифікується за ступенем тяжкості залежно від рівня гемоглобіну:

• Легка анемія: гемоглобін 90-119 г/л у жінок, 90-129 г/л у чоловіків. Зазвичай безсимптомна або мінімальні прояви (легка слабкість при фізичному навантаженні). Компенсаторні механізми (підвищення серцевого викиду, зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну) ефективно підтримують доставку кисню до тканин.
• Середньої тяжкості анемія: гемоглобін 70-89 г/л. Виражені клінічні симптоми: слабкість, задишка при помірному навантаженні, тахікардія, блідість шкіри та слизових. Компенсаторні механізми працюють на межі можливостей.
• Тяжка анемія: гемоглобін 50-69 г/л. Виражені симптоми навіть у спокої: значна задишка, тахікардія >100/хв, запаморочення, можливі синкопальні стани. Ризик розвитку анемічної комі.
• Надзвичайно тяжка анемія: гемоглобін

Основні механізми розвитку еритропенії: крововтрата (гостра або хронічна — детально в розділах "Постгеморагічні анемії"), недостатнє утворення еритроцитів (дефіцит заліза, вітаміну В12, фолієвої кислоти, пригнічення кісткового мозку — розділи "Залізодефіцитна анемія", "В12-дефіцитна анемія", "Апластична анемія"), підвищене руйнування еритроцитів — гемоліз (розділ "Гемолітичні анемії"). Кожен механізм має свої специфічні лабораторні маркери та вимагає різного підходу до лікування.

III.B. Якісні зміни форми еритроцитів (пойкілоцитоз)

Пойкілоцитоз — наявність у периферичній крові еритроцитів різної форми, що відрізняється від нормальної дископодібної. Нормальний еритроцит має форму двоввігнутого диска, що забезпечує оптимальну площу для газообміну та еластичність при проходженні через капіляри. Зміна форми еритроцитів вказує на порушення структури мембрани, цитоскелету, гемоглобіну або механічне пошкодження клітин.

Пойкілоцитоз виявляється при мікроскопічному дослідженні мазка крові, забарвленого за Романовським-Гімзою. Наявність специфічних форм еритроцитів допомагає в діагностиці: наприклад, сфероцити характерні для спадкового мікросфероцитозу, дрепаноцити — для серпоподібноклітинної анемії, мішеневидні клітини — для таласемій і захворювань печінки. Ступінь пойкілоцитозу оцінюється напівкількісно: + (поодинокі), ++ (помірна кількість), +++ (багато), ++++ (переважна більшість).

Сфероцити

Сфероцити — еритроцити сферичної форми замість двоввігнутої дископодібної. При мікроскопії виглядають як малі, інтенсивно забарвлені клітини без центрального просвітлення. Діаметр зменшений (5-6 мкм при нормі 7-8 мкм), але товщина збільшена (близько 2,5 мкм при нормі 2 мкм), тому об'єм може бути нормальним або дещо зниженим.

Механізм утворення: втрата частини мембрани при збереженні об'єму клітини. Це може відбуватися через дефект білків цитоскелету (спектрин, анкірин) при спадковому мікросфероцитозі, або через пошкодження мембрани макрофагами при аутоімунній гемолітичній анемії. Втрата мембрани → зменшення площі поверхні → для збереження об'єму клітина набуває сферичної форми (мінімальна площа при даному об'ємі).

Функціональні наслідки: сферична форма → знижена еластичність → труднощі при проходженні через вузькі синуси селезінки → затримка в селезінці → фагоцитоз макрофагами → гемоліз. Осмотична резистентність знижена: сфероцити гемолізуються при вищих концентраціях NaCl (0,5-0,7% замість норми 0,40-0,48%), оскільки вже мають мінімальне співвідношення площа/об'єм і не можуть набухати.

Спостерігаються при: спадковому мікросфероцитозі (хвороба Мінковського-Шоффара — детальний патогенез див. розділ "Мембранопатії"), аутоімунній гемолітичній анемії (макрофаги частково "з'їдають" мембрану, опсоновану антитілами — див. розділ "Аутоімунна гемолітична анемія"), мікроангіопатичній гемолітичній анемії (фрагментовані еритроцити можуть набувати сферичної форми, але не є патогномонічною ознакою).

Прояв пойкілоцитозу: сфероцити в мазку крові(позначені стрілочками)

Овалоцити (еліптоцити)

Овалоцити (синоніми — еліптоцити) — еритроцити овальної або еліптичної форми замість круглої. Довжина 8-10 мкм, ширина 5-6 мкм. У нормі можуть зустрічатися поодинокі овалоцити (>25%.

Механізм утворення: дефект білків цитоскелету мембрани (спектрину, білка смуги 4.1) → порушення еластичності мембрани → після деформації в капілярах еритроцит не повертається до дископодібної форми, а залишається овальним. Це генетичний дефект з автосомно-домінантним типом успадкування.

Спостерігаються при: спадковому овалоцитозі (еліптоцитозі) — зазвичай безсимптомний або з легким гемолізом (детально див. розділ "Мембранопатії: спадковий овалоцитоз"), В12-дефіцитній та фолієводефіцитній анеміях (мегалобласти часто мають овальну форму — мегалоовалоцити), таласеміях, мієлофіброзі, залізодефіцитній анемії (рідко, при тяжких формах).

Прояв пойкілоцитозу - овалоцити в мазку крові

Серпоподібні клітини (дрепаноцити)

Дрепаноцити (від грецького drepanon — серп) — еритроцити серповидної або серпоподібної форми. Виглядають як вигнуті клітини з загостреними кінцями, нагадують серп або півмісяць. Це патогномонічна ознака серпоподібноклітинної анемії.

Механізм утворення: мутація β-ланцюга глобіну (заміна глутамінової кислоти на валін в 6-й позиції) → утворення аномального гемоглобіну S (HbS). При дезоксигенації (зниження парціального тиску кисню) HbS полімеризується → утворюються довгі жорсткі фібрили всередині еритроцита → деформація клітини в серповидну форму. При реоксигенації (підвищення pO₂) HbS деполімеризується, але після багаторазових циклів еритроцит залишається необоротно деформованим.

Функціональні наслідки: серповидні еритроцити втрачають еластичність → окклюзія мікросудин (вазооклюзивні кризи з болем, ішемією тканин, інфарктами органів) → гемоліз (тривалість життя еритроцитів скорочується до 10-20 днів замість 120). Серпоподібність посилюється при гіпоксії, ацидозі, дегідратації, інфекціях.

Спостерігаються при: серпоподібноклітинній анемії (гомозиготна форма HbSS — детальний патогенез, клініка, ускладнення див. розділ "Гемоглобінопатії: серпоподібноклітинна анемія"), серпоподібноклітинній ознаці (гетерозиготна форма HbAS — зазвичай безсимптомна, дрепаноцити з'являються тільки при екстремальній гіпоксії).

Серпоподібні еритроцити в мазку крові

Мішеневидні клітини (кодоцити)

Кодоцити (від грецького kodos — дзвін; синонім — мішеневидні клітини) — еритроцити з центральним скупченням гемоглобіну, світлою зоною навколо і периферичним кільцем гемоглобіну, що нагадує мішень для стрільби. У тривимірному просторі мають форму дзвоника або чашечки (збільшена площа мембрани при нормальному об'ємі).

Механізм утворення: надлишок мембрани відносно вмісту гемоглобіну. Це може бути через: 1) збільшення площі мембрани (накопичення холестерину та фосфоліпідів при захворюваннях печінки, обструктивній жовтяниці), 2) зменшення вмісту гемоглобіну при збереженні площі мембрани (таласемії, гемоглобінопатії), 3) порушення розподілу гемоглобіну в еритроциті. Надлишок мембрани → при висиханні мазка центральна частина "западає", утворюючи характерну картину мішені.

Функціональні наслідки: збільшена площа поверхні → підвищена осмотична резистентність (гемолізуються при нижчих концентраціях NaCl, близько 0,2-0,3%, коли звичайні еритроцити при 0.45%) — еритроцит може більше набухати перед лізисом(бо він більший). Еластичність збережена, тому кодоцити добре проходять через капіляри і зазвичай не викликають гемолізу (винятки — таласемії з тяжкою гемоглобінопатією).

Спостерігаються при: таласеміях (найбільш характерно — детально див. розділ "Таласемії"), серпоподібноклітинній анемії (HbS та HbC), гемоглобінопатії C, захворюваннях печінки (гепатит, цироз), обструктивній жовтяниці, після спленектомії (селезінка в нормі "ремоделює" мембрану еритроцитів), залізодефіцитній анемії (рідко, при тяжких формах).

Кодоцити(клітини мішені - з просвітленням) в мазку крові

Шизоцити (фрагментоцити)

Шизоцити (синонім — фрагментоцити) — фрагменти еритроцитів неправильної форми: трикутники, шоломоподібні клітини, уламки різної конфігурації. Розмір варіює від 2 до 6 мкм. Наявність >1% шизоцитів у мазку крові — патологічна ознака.

Механізм утворення: механічне пошкодження еритроцитів при проходженні через: 1) фібринові нитки в мікросудинах (при ДВЗ-синдромі, тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі, гемолітико-уремічному синдромі), 2) дефектні клапани серця (особливо протези клапанів — турбулентний кровотік "рубає" еритроцити), 3) патологічно звужені судини (злоякісна гіпертензія, прееклампсія з HELLP-синдромом). Еритроцит розривається на фрагменти, які "запаюються" і циркулюють як окремі клітини.

Функціональні наслідки: шизоцити мають коротку тривалість життя (кілька годин-діб) → внутрішньосудинний гемоліз → вивільнення вільного гемоглобіну в плазму → зв'язування гаптоглобіном (виснаження гаптоглобіну) → гемоглобінурія (темна сеча), гемосидеринурія. Масивний гемоліз → ниркова недостатність.

Спостерігаються при: мікроангіопатичній гемолітичній анемії (детально див. розділ "Травматичний гемоліз" — ДВЗ-синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітико-уремічний синдром), гемолізі при протезах серцевих клапанів, злоякісній гіпертензії, HELLP-синдромі при вагітності, маршовій гемоглобінурії.

Шизоцити в мазку крові

Акантоцити

Акантоцити (від грецького akantha — шип) — еритроцити з нерівномірними шипоподібними виростами різної довжини (3-12 виростів). Вирости нерегулярні, асиметричні, загострені. Нагадують "їжака" або "зірку". Не плутати з ехіноцитами (вирости рівномірні).

Механізм утворення: порушення ліпідного складу мембрани. Збільшення вмісту холестерину та насичених жирних кислот при зменшенні ненасичених → зниження плинності мембрани → нерівномірний розподіл ліпідів → утворення виростів. Також може бути через дефект білків мембрани (білок смуги 3, анкірин) при рідкісних спадкових акантоцитозах.

Спостерігаються при: тяжких захворюваннях печінки (алкогольний цироз, термінальна стадія печінкової недостатності) — "шпоровидні клітини" (spur cells), абеталіпопротеїнемії (спадкове захворювання з порушенням синтезу аполіпопротеїну B), невроакантоцитозі (рідкісне нейродегенеративне захворювання), після спленектомії, анорексії, гіпотиреозі, мієлодиспластичному синдромі.

Прояв пойкілоцитозу - акантоцити в мазку крові

Ехіноцити

Ехіноцити (від грецького echinos — морський їжак) — еритроцити з рівномірними короткими виростами, розташованими симетрично по всій поверхні (20-30 виростів). Нагадують морського їжака. Часто це артефакт (утворюються при тривалому зберіганні крові, при неправильному приготуванні мазка).

Механізм утворення: порушення енергетичного балансу АТФ в еритроциті або порушення іонного балансу (особливо накопичення Ca²⁺, втрата АТФ) → зміна форми через перерозподіл фосфоліпідів між зовнішнім і внутрішнім шаром мембрани. Також можуть утворюватись при дії деяких токсинів, що змінюють заряд мембрани.

Спостерігаються при: уремії (ниркова недостатність — токсини пошкоджують мембрану), дефіциті піруваткінази (порушення гліколізу → зниження АТФ), деяких отруєннях (саліцилати, барбітурати), після переливання консервованої крові (виснаження АТФ при зберіганні). Найчастіше — артефакт, тому діагностичне значення має тільки при дослідженні свіжої крові (менше 2 годин після забору).

Приклад пойкілоцитозу - ехіноцити в мазку крові

Стоматоцити

Стоматоцити (від грецького stoma — рот) — еритроцити з щілиноподібним центральним просвітленням замість круглого. При мікроскопії центральна бліда зона має форму щілини або рота. У тривимірному просторі мають форму чаші або кубка (увігнутість з одного боку більша, ніж з іншого).

Механізм утворення: порушення проникності мембрани для іонів Na⁺ та K⁺. Надлишкове надходження Na⁺ в клітину → надходження води для підтримання осмотичної рівноваги → набухання еритроцита → зміна форми з двоввігнутої на кубкоподібну. Генетичний дефект транспортних білків мембрани або набуте порушення.

Спостерігаються при: спадковому стоматоцитозі (рідкісне аутосомно-домінантне захворювання з мутацією білків, що регулюють транспорт катіонів), алкоголізмі (гострий та хронічний — найчастіша причина набутого стоматоцитозу), захворюваннях печінки, обструктивній жовтяниці, Rh-null фенотипі (відсутність резус-антигенів), деяких отруєннях (свинець). Спадковий стоматоцитоз супроводжується гемолітичною анемією через зниження осмотичної резистентності.

Приклад пойкілоцитозу - стоматоцити в мазку крові

Анізоцитоз — різниця в розмірах еритроцитів

Анізоцитоз — наявність у периферичній крові еритроцитів різного розміру. У нормі популяція еритроцитів відносно однорідна: більшість клітин мають діаметр 7-8 мкм (нормоцити). Анізоцитоз вказує на порушення еритропоезу або змішану популяцію нормальних і патологічних клітин.

Анізоцитоз кількісно оцінюється показником RDW (Red cell Distribution Width) — ширина розподілу еритроцитів за об'ємом, норма 11,5-14,5%. RDW показує, наскільки сильно еритроцити відрізняються один від одного за розміром. RDW >14,5% — виражений анізоцитоз, RDW >20% — різка гетерогенність популяції еритроцитів.

Анізоцитоз

Мікроцитоз

Мікроцитоз — зменшення середнього об'єму еритроцитів, MCV (норма 80-100 фл). При мікроскопії еритроцити виглядають дрібними, діаметр

Основні причини мікроцитозу: дефіцит заліза (найчастіше — залізодефіцитна анемія, хронічна постгеморагічна анемія), таласемії (порушення синтезу ланцюгів глобіну), анемія хронічних захворювань (функціональний дефіцит заліза), отруєння свинцем (порушення синтезу гему), сидеробластні анемії (порушення включення заліза в гем). Детальний патогенез мікроцитозу та специфічні особливості при різних захворюваннях розглянемо в відповідних розділах про конкретні анемії.

Лабораторні ознаки мікроцитозу: MCV MCH знижений (MCHC може бути нормальним або дещо зниженим, кольоровий показник

Анізитоцитоз в мазку крові(еритроцити мають різні розміри)

Макроцитоз та мегалоцитоз

Макроцитоз — збільшення середнього об'єму еритроцитів, MCV >100 фл (норма 80-100 фл). Еритроцити діаметром >8 мкм. Мегалоцитоз — виражене збільшення, MCV >110-120 фл, діаметр еритроцитів >10 мкм. Макроцити — це великі нормальні за формою еритроцити, мегалоцити — дуже великі клітини, часто овальної форми.

Механізми макроцитозу різні залежно від причини. При дефіциті вітаміну В12 або фолієвої кислоти порушується синтез ДНК → еритробласт пропускає одне або більше мітотичних ділень → утворюється велика клітина (мегалобластний еритропоез). При ретикулоцитозі (компенсаторна відповідь на гемоліз або крововтрату) молоді еритроцити (ретикулоцити) більші за зрілі, тому середній об'єм популяції зростає. При захворюваннях печінки накопичення холестерину в мембрані еритроцитів збільшує їх поверхню та об'єм. Детальні механізми — в розділах "В12-дефіцитна анемія", "Фолієводефіцитна анемія".

Лабораторні ознаки макроцитозу: MCV >100 фл, MCH зазвичай підвищений (>31 пг — у великій клітині більше гемоглобіну), MCHC нормальний (320-360 г/л), кольоровий показник >1,05 (гіперхромія — але це не означає збільшення концентрації гемоглобіну, а лише відображає більший об'єм клітини). При мікроскопії — великі еритроцити, часто овальної форми (овалоцити) при мегалобластних анеміях.

Змішаний анізоцитоз

Змішаний анізоцитоз — одночасна присутність мікроцитів, нормоцитів і макроцитів у крові. Спостерігається при: комбінованих дефіцитах (одночасний дефіцит заліза та В12/фолатів), початку лікування дефіцитних анемій (з'являються нові нормальні еритроцити на фоні старих патологічних), мієлодиспластичних синдромах (порушення дозрівання клітин різних клонів), посттрансфузійному періоді (власні патологічні + перелиті нормальні еритроцити).

При змішаному анізоцитозі RDW різко підвищений (>18-20%), що відображує виражену гетерогенність популяції. MCV може бути нормальним (усереднення малих і великих клітин), але високий RDW вказує на патологію.

III.C. Якісні зміни забарвлення еритроцитів

Забарвлення еритроцитів при мікроскопії мазка крові відображає вміст гемоглобіну в клітинах. Нормальний еритроцит має рожеве забарвлення з більш блідою центральною зоною (центральне просвітлення) діаметром близько 2-3 мкм — це проекція двоввігнутої форми клітини. Зміни інтенсивності та характеру забарвлення вказують на порушення синтезу гемоглобіну, його розподілу в еритроциті або на присутність молодих форм еритроцитів.

Нормохромія

Нормохромія — нормальне забарвлення еритроцитів, що відповідає нормальному вмісту гемоглобіну в клітині. Кольоровий показник (КП) при нормохромії становить 0,85-1,05. При мікроскопії еритроцит рожевий, з центральним просвітленням діаметром приблизно 1/3 від діаметра клітини.

Нормохромія відповідає нормальним еритроцитарним індексам: MCH 27-31 пг (середній вміст гемоглобіну в еритроциті) та MCHC 320-360 г/л (середня концентрація гемоглобіну). MCH показує абсолютну кількість гемоглобіну в клітині, MCHC — його концентрацію. Саме MCHC найточніше відображає ступінь насиченості еритроцита гемоглобіном і менше залежить від розміру клітини.

Нормохромні еритроцити спостерігаються при: нормі, гемолітичних анеміях (еритроцити руйнуються, але ті, що циркулюють, мають нормальний вміст гемоглобіну), гострій постгеморагічній анемії (на ранніх стадіях, до виснаження запасів заліза), апластичній анемії (порушена продукція, але структура еритроцитів нормальна), деяких формах анемії хронічних захворювань.

Нормохромні еритроцити в мазку крові

Гіпохромія

Гіпохромія — зменшення інтенсивності забарвлення еритроцитів через знижений вміст гемоглобіну в клітині. Кольоровий показник . При мікроскопії еритроцити виглядають блідими, з широкою зоною центрального просвітлення (більше половини діаметра клітини), інтенсивно забарвлений тільки вузький периферичний обідок.

Лабораторні показники гіпохромії: MCH (знижений абсолютний вміст гемоглобіну), MCHC може бути нормальним або дещо зниженим (300-320 г/л). Знижений MCH — обов'язкова ознака гіпохромії. MCHC знижується тільки при справжній недостатності гемоглобінізації, коли навіть при зменшенні розміру клітини концентрація гемоглобіну залишається низькою.

Мікроцитарні гіпохромні еритроцити

Гіпохромія характерна для: залізодефіцитної анемії (найчастіша причина — детально див. розділ "Залізодефіцитна анемія"), таласемій (див. розділ "Таласемії"), анемії хронічних захворювань (функціональний дефіцит заліза через підвищення гепсидину — див. розділ "Анемія при хронічних захворюваннях"), сидеробластних анемій (порушення утилізації заліза в мітохондріях еритробластів), отруєння свинцем (свинець інгібує феррохелатазу та інші ферменти синтезу гему).

Гіперхромія

Гіперхромія — збільшення інтенсивності забарвлення еритроцитів при мікроскопії. Кольоровий показник >1,05. При мікроскопії еритроцити виглядають інтенсивно забарвленими, центральне просвітлення зменшене або відсутнє.

Критично важливе розуміння: Термін "гіперхромія" вводить в оману — він НЕ означає збільшення концентрації гемоглобіну в еритроциті. MCHC (середня концентрація гемоглобіну) при гіперхромії залишається нормальним (320-360 г/л) — це фізіологічна межа насиченості еритроцита гемоглобіном. Неможливо "запхати" в клітину більше гемоглобіну, ніж дозволяє її об'єм.

Механізм гіперхромії: еритроцит має зменшену площу поверхні при збереженому або збільшеному об'ємі → втрачає двоввігнуту форму → стає сферичним (сфероцит) або овальним (макроовалоцит) → при мікроскопії мазка виглядає товщим → більше гемоглобіну на шляху світла → інтенсивніше забарвлення. Це оптичний ефект, а не справжнє збільшення концентрації гемоглобіну.

Лабораторні показники гіперхромії: MCH >31 пг (підвищений абсолютний вміст гемоглобіну в клітині — особливо при макроцитах), MCHC нормальний (320-360 г/л) або дуже рідко дещо підвищений (до 370 г/л при сфероцитозі, коли втрачена частина мембрани, але об'єм зменшився менше). КП >1,05 розраховується за формулою, що враховує співвідношення Hb до кількості еритроцитів, тому підвищується при макроцитах (великі клітини містять більше гемоглобіну).

Макроцитарна гіперхромна анемія

Гіперхромія спостерігається при: В12-дефіцитній анемії (мегалобластна анемія з макроцитами та мегалоцитами — детально див. розділ "В12-дефіцитна анемія"), фолієводефіцитній анемії (аналогічно В12-дефіциту — див. розділ "Фолієводефіцитна анемія"), спадковому мікросфероцитозі (сфероцити виглядають гіперхромними через відсутність центрального просвітлення — див. розділ "Спадковий мікросфероцитоз"), деяких гемолітичних анеміях з ретикулоцитозом (молоді еритроцити більші та товщіші), захворюваннях печінки (макроцитоз через накопичення ліпідів у мембрані).

Поліхромазія

Поліхромазія (від грецького poly — багато, chroma — колір) — наявність у мазку крові еритроцитів з різним забарвленням: від сіро-блакитного до рожевого. Поліхроматофільні еритроцити (синонім — поліхроматофіли) забарвлюються і кислими (еозин — рожевий), і основними (метиленовий синій — синій) барвниками, тому мають сіро-фіолетовий або сіро-блакитний відтінок.

Механізм поліхромазії: поліхроматофільні еритроцити — це молоді еритроцити, що щойно втратили ядро (ретикулоцити або дуже молоді еритроцити віком 1-2 доби). Вони ще містять залишки РНК (рибосоми, мітохондрії), які зв'язують основні барвники (синій колір), одночасно містять гемоглобін, який зв'язує кислі барвники (рожевий колір). Змішування синього та рожевого дає сіро-блакитне забарвлення.

Зв'язок з ретикулоцитами: при забарвленні за Романовським-Гімзою (стандартний мазок крові) поліхроматофіли відповідають ретикулоцитам при забарвленні суправітальними барвниками (бриліантовий крезиловий синій). Але не всі поліхроматофіли — ретикулоцити: молоді еритроцити віком 1-2 доби після втрати субстанції ретикулума все ще можуть мати поліхромазію через залишки РНК. Підвищення поліхромазії корелює з підвищенням ретикулоцитів і відображає прискорений еритропоез.

Ретикулоцити відрізняються від звичайних еритроцитів голубовато-сірим кольором(лівід - bluish-gray)

Поліхромазія спостерігається при: гострій постгеморагічній анемії (через 4-5 днів після крововтрати, коли починається компенсаторний еритропоез — детально див. розділ "Гостра постгеморагічна анемія"), гемолітичних анеміях (постійна стимуляція еритропоезу компенсує гемоліз — див. розділ "Гемолітичні анемії"), ефективному лікуванні дефіцитних анемій (наприклад, на 5-7 день після призначення препаратів заліза при залізодефіциті або В12 при В12-дефіциті — "ретикулоцитарна криза"), після переливання крові при анемії (стимуляція власного еритропоезу).

Відсутність поліхромазії при анемії — несприятлива ознака, що вказує на: апластичну анемію (кістковий мозок не може відповісти на стимуляцію — див. розділ "Апластична анемія"), тяжкий дефіцит заліза або В12/фолатів (неефективний еритропоез — мало нормальних ретикулоцитів), пригнічення еритропоезу цитостатиками, радіацією, інфільтрацію кісткового мозку пухлинними клітинами. У всіх цих випадках ретикулоцити гіпорегенераторна або арегенераторна анемія.

Поєднання змін забарвлення та розміру дає важливі діагностичні підказки: мікроцитарна гіпохромна анемія → дефіцит заліза або таласемія (диференціація за феритином), макроцитарна гіперхромна анемія без поліхромазії → В12/фолат-дефіцит (перевіряємо рівні вітамінів), нормоцитарна нормохромна з поліхромазією → гемолітична анемія або крововтрата з компенсацією (перевіряємо білірубін, ЛДГ, гаптоглобін), нормоцитарна нормохромна без поліхромазії → апластична анемія або анемія хронічних захворювань (аналіз кісткового мозку, маркери запалення).

III.D. Включення в еритроцитах

Включення в еритроцитах — це патологічні структури, що виявляються всередині червоних кров'яних клітин при мікроскопії забарвленого мазка крові. У нормі зрілий еритроцит не містить жодних включень — це безядерна клітина без органел, що складається лише з мембрани, цитоскелету, гемоглобіну та ферментів гліколізу. Поява включень вказує на порушення еритропоезу, передчасний викид незрілих клітин у кров, пошкодження гемоглобіну або еритроцитів, порушення метаболізму заліза або дисфункцію селезінки.

Включення виявляються при забарвленні мазка крові за Романовським-Гімзою (стандартне забарвлення) або спеціальними методами (суправітальне забарвлення для тілець Гейнца, реакція Перлса на залізо для сидероцитів).

Базофільна зернистість (пунктація)

Базофільна зернистість (синонім — базофільна пунктація) — наявність у еритроциті численних дрібних синьо-фіолетових гранул, що рівномірно розподілені по всій цитоплазмі. Гранули виглядають як точки розміром 0,5-1 мкм. Виявляються при забарвленні за Романовським-Гімзою, де зв'язують основні барвники (метиленовий синій).

Склад базофільної зернистості: агреговані рибосоми та залишки РНК. У нормі молоді еритроцити (ретикулоцити) втрачають рибосоми протягом 1-2 діб після енуклеації. При патологічних станах рибосоми не розпадаються, а агрегують, утворюючи видимі гранули. Також можуть бути залишки мітохондрій, що містять РНК.

Клінічне значення базофільної зернистості: фізіологічна (дрібна, помірна кількість клітин) — ознака активної регенерації кісткового мозку, добра прогностична ознака при анеміях; патологічна (грубозерниста, масивна) — вказує на отруєння свинцем (потрібне негайне визначення рівня свинцю в крові та хелаційна терапія), таласемії або порушення дозрівання еритроцитів. Диференціація потребує аналізу супутніх змін: при отруєнні свинцем — анемія, кільця Кебота, підвищений протопорфірин; при таласеміях — мікроцитоз, мішеневидні клітини; при гемолізі — ретикулоцитоз, сфероцити або інші ознаки гемолізу.

Базофільна зернистість еритроцитів в мазку крові

Тільця Жоллі

Тільця Жоллі (Howell-Jolly bodies) — округлі базофільні включення діаметром 1-2 мкм, розташовані ексцентрично (ближче до краю еритроцита), зазвичай 1-2 включення на клітину. При забарвленні за Романовським-Гімзою виглядають як темно-фіолетові або чорні кульки. Складаються з залишків ядерного хроматину (ДНК) — фрагментів ядра, що не були видалені під час енуклеації еритробласта або утворились при каріорексисі (фрагментації ядра).

Механізм утворення: При нормальному еритропоезі ядро еритробласта конденсується (пікноз), виштовхується з клітини цілком і фагоцитується макрофагами кісткового мозку(див. схему кровотворення вище). Іноді можуть залишатись дрібні фрагменти хроматину, які в нормі видаляються селезінкою під час першого проходження ретикулоцита через селезінкові синуси. Селезінкові макрофаги "обробляють" молоді еритроцити, видаляючи з них залишки ядра, органели, денатуровані білки — так званий пітинг (від англ. pitting — вибирання).

тільця Жоллі в еритроцитах мазку крові

Клінічне значення тілець Жоллі: Наявність навіть поодиноких тілець Жоллі у дорослої людини — патологія (у дітей до 6 місяців можуть бути в нормі через незрілість селезінки). Масивна кількість (>5% еритроцитів) — майже завжди вказує на аспленію або мегалобластну анемію.

Кільця Кебота

Кільця Кебота (Cabot rings) — тонкі базофільні нитковидні структури у формі кільця, вісімки або петлі, що розташовані у периферійній частині еритроцита. Забарвлюються в червоно-фіолетовий колір за Романовським-Гімзою. Складаються з залишків ядерної оболонки або залишків мітотичного веретена (мікротубул).

Механізм утворення: При нормальній енуклеації ядерна оболонка розчиняється, а мітотичне веретено деполімеризується. При патологічних станах ці структури зберігаються у вигляді філаментів. Точна природа кілець Кебота остаточно не з'ясована — за різними даними, це залишки ядерної мембрани (містять білки ядерної ламіни) або мікротубули веретена поділу (містять тубулін). Іноді спостерігаються разом з тільцями Жоллі в одному еритроциті.

Причини появи кілець Кебота: Мегалобластні анемії (дефіцит В12 або фолієвої кислоти) — найчастіша причина. Порушення синтезу ДНК → аномальний мітоз → неповна деполімеризація мітотичного веретена або розчинення ядерної оболонки → кільця Кебота. Тяжкі дисеритропоетичні анемії (мієлодиспластичні синдроми, спадкові дисеритропоетичні анемії) — дефектний еритропоез. Отруєння свинцем — порушення дозрівання еритроцитів (рідко, частіше базофільна пунктація). Після спленектомії — селезінка в нормі видаляє еритроцити з цими включеннями.

По середині поля зору є еритроцит із кільцем в цитоплазмі - кільце Кебота

Тільця Гейнца-Ерліха

Тільця Гейнца-Ерліха (Heinz bodies) — округлі включення діаметром 1-3 мкм, розташовані по периферії еритроцита (прилягають до мембрани). НЕ забарвлюються звичайними методами (Романовський-Гімза) — невидимі при стандартній мікроскопії! Виявляються тільки при суправітальному забарвленні (бриліантовий крезиловий синій, метиленовий синій, кристалічний фіолетовий) — виглядають як темно-сині включення на фоні світло-синього еритроцита.

Склад тілець Гейнца: денатурований (преципітований) гемоглобін. Нормальний гемоглобін — розчинний білок. При окисному пошкодженні заліза в гемі (Fe²⁺ → Fe³⁺) або глобінових ланцюгів гемоглобін втрачає розчинність → преципітує → утворює агрегати, що прикріплюються до внутрішньої поверхні мембрани еритроцита.

Тільця Гейнц-Ерліха в еритроцитах мазку крові

Клінічне значення тілець Гейнца: Наявність тілець Гейнца майже завжди вказує на дефіцит Г6ФД (найчастіша причина, детальніше - нижче) або рідше — на нестабільну гемоглобінопатію чи токсичне пошкодження еритроцита.

Сидероцити та сидеробласти

Сидероцити — зрілі еритроцити у периферичній крові, що містять гранули заліза (не включеного в гемоглобін). Сидеробласти — ядровмісні попередники еритроцитів (еритробласти) у кістковому мозку, що містять гранули заліза. Гранули виявляються при забарвленні за Перлсом (берлінська лазур — реакція на тривалентне залізо Fe³⁺) — виглядають як синьо-зелені точки. При звичайному забарвленні (Романовський-Гімза) невидимі.

У нормі: сидеробласти присутні в кістковому мозку (20-40% еритробластів) — це нормально, оскільки еритробласти накопичують залізо для синтезу гему. Гранули дрібні (1-4 на клітину), розташовані хаотично в цитоплазмі. Сидероцити у периферичній крові в нормі відсутні або поодинокі

Патологічні зміни: Кільцеві сидеробласти (ring sideroblasts, кільцеві сидеробласти) — еритробласти кісткового мозку з ≥5 гранулами заліза, розташованими кільцем навколо ядра. Це патогномонічна ознака сидеробластних анемій. Механізм: залізо не може бути утилізоване для синтезу гему (дефект ферментів або отруєння) → накопичується в мітохондріях (які розташовані навколо ядра в еритробластах) → утворює гранули феритину → кільце.

Сидероцити в мазку крові

Клінічне значення сидероцитів: Сидероцити в периферичній крові — ознака гіпоспленії або аспленії (найчастіше), рідше — ознака неефективного еритропоезу з перевантаженням залізом. Кільцеві сидеробласти в кістковому мозку — патогномонічна ознака сидеробластних анемій, потребує диференціації між спадковими формами (дитячий вік, сімейний анамнез), дефіцитом В6 (у пацієнтів на гемодіалізі, при прийомі ізоніазиду), отруєнням свинцем/алкоголем та мієлодиспластичним синдромом (похилий вік, цитопенії). Лікування залежить від причини: вітамін В6 при дефіциті, хелатори заліза при перевантаженні, усунення токсину.

Кільцевий сидеробласт в червоному кістковому мозку

III.E. Зміни осмотичної резистентності еритроцитів

Осмотична резистентність (стійкість) еритроцитів — здатність еритроцитів витримувати набухання та протистояти гемолізу при поміщенні в гіпотонічний розчин натрію хлориду. Цей лабораторний тест відображає функціональний стан мембрани еритроцита, співвідношення площі поверхні до об'єму клітини та форму еритроцита. Зміни осмотичної резистентності — важливий діагностичний маркер спадкових та набутих порушень структури еритроцитів.

Методика визначення осмотичної резистентності

Тест проводиться шляхом інкубації еритроцитів у серії пробірок з розчинами NaCl різної концентрації (від 0,10% до 0,85%). При занадто низькій концентрації NaCl (гіпотонічний розчин) вода входить в еритроцит за градієнтом концентрації (осмос) → клітина набухає → мембрана розтягується → при досягненні критичного натягу мембрана розривається → осмотичний гемоліз → вивільнення гемоглобіну → розчин забарвлюється в червоний колір.

Нормальні значення осмотичної резистентності: Початок гемолізу (перші еритроцити починають лізуватись) при концентрації NaCl 0,40-0,48%. Повний гемоліз (всі еритроцити лізувались) при концентрації NaCl 0,30-0,34%. Це означає, що нормальні еритроцити можуть витримати зниження концентрації NaCl приблизно вдвічі (з фізіологічної 0,9% до 0,4%) без гемолізу.

Результат зазвичай представляють у вигляді кривої осмотичної резистентності — графік залежності відсотка гемолізованих еритроцитів від концентрації NaCl. У нормі крива має S-подібну форму. Зсув кривої вправо (гемоліз при нижчих концентраціях NaCl) — підвищена резистентність. Зсув вліво (гемоліз при вищих концентраціях) — знижена резистентність.

Підвищена осмотична резистентність

Підвищена осмотична резистентність — еритроцити гемолізуються при нижчих концентраціях NaCl, ніж в нормі (початок гемолізу , повний гемоліз ). Це означає, що еритроцити витримують більше набухання перед лізисом — мають більший резерв площі мембрани відносно об'єму.

Механізм підвищення резистентності: Еритроцит має збільшену площу мембрани при нормальному або зменшеному об'ємі → високе співвідношення площа/об'єм → великий резерв для набухання. При поміщенні в гіпотонічний розчин такий еритроцит може набрати більше води перед досягненням критичного розтягу мембрани. Еритроцит "розправляється" з плоскої форми в сферу, використовуючи весь надлишок площі.

1)В гіпотонічному розчині(коли навколо еритроцита вода з низьким вмістом солей) - вода заходить в еритроцит(бо там концентрація тих самих солей відноснод вища) - еритроцит набухає і в критичний момент може розірватись. 2)В ізотонічночному розчині об'єм води який заходить і виходить - однаковий(концентрація солей в еритроциті і поза ним - однакова). 3)В гіпертонічному розчині(коли навколо еритроцита вода з високим вмістом солей) - вода виходить з еритроцита - він зморщується.

Клінічне значення підвищеної резистентності: Менш специфічна ознака, ніж знижена резистентність. Виявлення підвищеної резистентності вказує на можливість таласемій (особливо при мікроцитозі + нормальний/підвищений феритин), захворювань печінки (при супутній жовтяниці, гепатомегалії), стану після спленектомії. Підвищена резистентність не означає захист від гемолізу — це лише лабораторна характеристика поведінки еритроцитів в гіпотонічному розчині. Наприклад, при таласеміях еритроцити мають підвищену осмотичну резистентність, але активно гемолізуються in vivo через інші механізми (преципітація надлишкових ланцюгів глобіну).

Знижена осмотична резистентність

Знижена осмотична резистентність — еритроцити гемолізуються при вищих концентраціях NaCl, ніж в нормі (початок гемолізу >0,48%, повний гемоліз >0,34%, іноді навіть при 0,50-0,60%). Це означає, що еритроцити витримують менше набухання перед лізисом — мають малий або відсутній резерв площі мембрани відносно об'єму.

Механізм зниження резистентності: Еритроцит має зменшену площу мембрани відносно об'єму → низьке співвідношення площа/об'єм → малий резерв для набухання. Найчастіше це сферичні або майже сферичні еритроцити — вони вже мають форму, близьку до сфери (мінімальна площа при даному об'ємі), тому при поміщенні в гіпотонічний розчин одразу починається розтягування мембрани без фази "розправлення" форми.

Клінічне значення зниженої резистентності: Високоспецифічна ознака сфероцитозу, особливо спадкового мікросфероцитозу. Виявлення різкого зниження осмотичної резистентності (початок гемолізу >0,55% NaCl) при наявності сфероцитів у мазку крові, жовтяниці, спленомегалії та сімейного анамнезу практично підтверджує діагноз спадкового мікросфероцитозу. Тест на осмотичну резистентність — один з основних діагностичних критеріїв цього захворювання. При аутоімунній гемолітичній анемії знижена резистентність підтверджує наявність сфероцитів, але для діагнозу потрібна позитивна проба Кумбса.

Діагностична цінність тесту на осмотичну резистентність: Тест особливо корисний для діагностики спадкового мікросфероцитозу — при цьому захворюванні знижена резистентність є патогномонічною ознакою.

Обмеження тесту: Неспецифічність підвищеної резистентності — вона може бути при багатьох станах (таласемії, ЗДА, захворювання печінки), тому не дає точного діагнозу. Нормальна резистентність не виключає патологію — при багатьох анеміях (В12-дефіцитна, апластична, гемолітичні ферментопатії без сфероцитів) резистентність нормальна.

IV. Анемії: загальна характеристика

Анемія — патологічний стан, що характеризується зниженням концентрації гемоглобіну в крові нижче референтних значень, зазвичай із супутнім зниженням кількості еритроцитів та гематокриту. Анемія — не діагноз, а синдром, який може бути проявом різноманітних захворювань. Основний функціональний наслідок анемії — зниження кисневої ємності крові, що призводить до тканинної гіпоксії та порушення функціонування органів.

Визначення та діагностичні критерії

Діагностичні критерії анемії за рівнем гемоглобіну (WHO): чоловіки — , жінки — , вагітні — , діти 6 міс-6 років — , діти 6-14 років — . Саме концентрація гемоглобіну є основним критерієм, оскільки гемоглобін виконує функцію транспорту кисню. Кількість еритроцитів може бути нормальною або навіть підвищеною при деяких анеміях (наприклад, при залізодефіциті еритроцитів багато, але вони малі та з низьким вмістом Hb).

Класифікація за ступенем тяжкості (на основі рівня Hb): Легка анемія — Hb 90-119 г/л (жінки) або 90-129 г/л (чоловіки). Пацієнт зазвичай адаптований, симптоми мінімальні або при фізичному навантаженні. Середньої тяжкості — Hb 70-89 г/л. Виражені симптоми при помірному навантаженні, знижена працездатність. Тяжка анемія — Hb 50-69 г/л. Симптоми в спокої, значне обмеження активності. Вкрай тяжка (загрозлива) — Hb

Чому саме гемоглобін критичний: Нормальна киснева ємність крові становить близько 200 мл O₂/л крові при Hb 150 г/л. Це означає, що 1 г гемоглобіну зв'язує 1,34 мл кисню. При зниженні Hb до 100 г/л киснева ємність падає до ~134 мл/л (зниження на 33%), при Hb 50 г/л — до ~67 мл/л (зниження на 67%). Тканини в спокої споживають близько 250 мл O₂/хв, тому при тяжкій анемії компенсаторні механізми працюють на межі можливостей.

Класифікація за патогенезом

Патогенетична класифікація відображає три основні механізми розвитку анемії: втрата еритроцитів, руйнування еритроцитів або порушення їх продукції. Це найважливіша класифікація для розуміння лікувальної тактики.

Постгеморагічні анемії

Анемії внаслідок крововтрати — втрати еритроцитів та гемоглобіну з організму. Поділяються на гострі (масивна одномоментна крововтрата при травмі, розриві судин, кровотечі з ШКТ) та хронічні (повторні малі крововтрати при виразковій хворобі, менорагіях, геморої). Механізм розвитку анемії: пряма втрата еритроцитів → зниження Hb → гіпоксія → стимуляція еритропоезу. При гострій крововтраті додається гіповолемія з циркуляторними розладами. При хронічній — поступове виснаження запасів заліза з трансформацією в залізодефіцитну анемію (детально див. розділи "Гостра постгеморагічна анемія" та "Хронічна постгеморагічна анемія").

Гемолітичні анемії

Гемолітичні анемії — анемії внаслідок підвищеного руйнування еритроцитів. Тривалість життя еритроцитів (норма 100-120 днів). Класифікуються на спадкові (внутрішньоеритроцитарні дефекти: мембранопатії, ферментопатії, гемоглобінопатії) та набуті (позаеритроцитарні фактори: аутоантитіла, токсини, механічне пошкодження). Локалізація гемолізу: внутрішньоклітинний (макрофаги селезінки, печінки фагоцитують дефектні еритроцити) або внутрішньосудинний (лізис безпосередньо в кровотоці з вивільненням вільного гемоглобіну). Механізм анемії: швидкість руйнування еритроцитів перевищує компенсаторні можливості кісткового мозку (детально див. розділ "Гемолітичні анемії: загальна характеристика").

Анемії внаслідок порушення кровотворення

Анемії через недостатню продукцію або неефективний еритропоез. Поділяються на кілька підгруп:

Дефіцитні анемії — порушення синтезу гемоглобіну або ДНК через дефіцит есенційних субстратів. Залізодефіцитна (дефіцит заліза → порушення синтезу гему), В12-дефіцитна та фолієводефіцитна (порушення синтезу ДНК → мегалобластний еритропоез), білково-дефіцитна (дефіцит амінокислот для синтезу глобіну при голодуванні).

Апластичні та гіпопластичні анемії — пригнічення або загибель стовбурових клітин кісткового мозку. Причини: токсини (бензол, хлорамфенікол), радіація, віруси, аутоімунне ураження. Результат — різке зниження або відсутність продукції еритроцитів, зазвичай панцитопенія (анемія + лейкопенія + тромбоцитопенія).

Анемія при хронічних захворюваннях — друга за частотою після залізодефіцитної. Механізми: запальні цитокіни пригнічують еритропоез, підвищення гепсидину блокує вивільнення заліза з макрофагів (функціональний дефіцит заліза), зниження чутливості до еритропоетину. При хронічній нирковій недостатності додається зниження продукції еритропоетину.

Анемії при інфільтрації кісткового мозку — заміщення еритроїдного паростка пухлинними клітинами (метастази, лейкози, лімфоми) або фіброзною тканиною (мієлофіброз). Механізм: фізичне витіснення нормальних клітин-попередників еритроцитів.

Класифікація за кольоровим показником (морфологічна)

Кольоровий показник (КП) — розрахунковий показник, що відображає відносний вміст гемоглобіну в еритроциті. Формула: КП = (Hb × 3) / перші три цифри кількості еритроцитів. Норма 0,85-1,05. У сучасній практиці замінений на MCH (середній вміст гемоглобіну в еритроциті), але концепція залишається важливою для розуміння типів анемій.

Діагностична цінність морфологічної класифікації: Вона дає швидку орієнтацію в діагностичному пошуку. Гіпохромна мікроцитарна анемія → перевіряємо феритин, залізо (дефіцит заліза?) або електрофорез Hb (таласемія?). Нормохромна нормоцитарна → шукаємо крововтрату, гемоліз (ретикулоцити, білірубін), захворювання нирок (креатинін), аплазію (біопсія кісткового мозку). Гіперхромна макроцитарна → визначаємо В12, фолати. Морфологічний тип вказує на патогенетичний механізм ще до біохімічних аналізів.

Класифікація за регенераторною здатністю кісткового мозку

Ця класифікація оцінює відповідь кісткового мозку на анемію через підрахунок ретикулоцитів — молодих еритроцитів, що щойно вийшли з кісткового мозку. Норма ретикулоцитів 0,5-2,0% (або 25-85×10⁹/л в абсолютних цифрах). При анемії кісткový мозок має підвищити продукцію еритроцитів у 5-10 разів як компенсацію.

Регенераторні анемії — ретикулоцити 5-10% (або 100-200×10⁹/л). Адекватна відповідь кісткового мозку на анемію. Кістковий мозок функціонує нормально, прискорює еритропоез у відповідь на гіпоксію. Спостерігається при гострій крововтраті (через 4-5 днів після події), гемолітичних анеміях (постійна стимуляція), після лікування дефіцитних анемій ("ретикулоцитарна криза" на 5-7 день терапії).

Гіперрегенераторні (гіперпластичні) анемії — ретикулоцити >10% (>200×10⁹/л, іноді до 20-30%). Максимальна стимуляція еритропоезу. Спостерігається при масивному гострому гемолізі, тяжкій крововтраті в фазі максимальної компенсації. Кістковий мозок працює на межі можливостей, іноді викидає навіть ядровмісні еритроцити (нормобласти) у периферичну кров.

Гіпорегенераторні анемії — ретикулоцити (часто 1-3%,

Апластичні (арегенераторні) анемії — ретикулоцити близькі до 0% (

Скоригований підрахунок ретикулоцитів: При тяжкій анемії відсоток ретикулоцитів може бути оманливим. Якщо у пацієнта Hb 60 г/л і ретикулоцити 5%, це може здаватися нормальною відповіддю. Але якщо у нього тільки 2×10¹²/л еритроцитів (замість 5×10¹²/л), то 5% від 2×10¹² = 0,1×10¹²/л ретикулоцитів, що в абсолютних цифрах може бути нижче норми. Тому використовують ретикулоцитарний індекс (РІ): РІ = (відсоток ретикулоцитів × Ht пацієнта) / (нормальний Ht × фактор дозрівання). РІ >2-3 вказує на адекватну відповідь, <2 — на гіпорегенерацію.

Загальні компенсаторні механізми при анемії

Організм має кілька рівнів компенсації зниження кисневої ємності крові. Ці механізми дозволяють пацієнтам з хронічними анеміями адаптуватися навіть до Hb 70-80 г/л без критичних симптомів, тоді як при гострій крововтраті Hb 90 г/л може викликати шок.

Різниця між хронічною та гострою анемією: При хронічній анемії всі компенсаторні механізми встигають активуватися → пацієнт може бути відносно безсимптомним навіть при Hb 70-80 г/л. Спостерігається гіпертрофія лівого шлуночка (компенсація збільшеного серцевого викиду), підвищений рівень 2,3-ДФГ, поліцитемічна відповідь кісткового мозку (якщо є субстрати). При гострій анемії (крововтрата) компенсація не встигає → навіть Hb 90-100 г/л може викликати шок, якщо крововтрата швидка. Основна проблема — гіповолемія, а не сама анемія.

Загальні клінічні синдроми при анеміях

Клінічні прояви анемій зумовлені двома основними механізмами: тканинною гіпоксією та компенсаторними реакціями організму. Тяжкість симптомів залежить від швидкості розвитку анемії, ступеня зниження Hb, віку пацієнта та супутніх захворювань.

Анемічний синдром

Комплекс симптомів, спільних для всіх анемій, незалежно від етіології. Включає загальну слабкість (найчастіша скарга — через зниження доставки кисню до м'язів, зниження продукції АТФ), швидку стомлюваність (особливо при фізичному навантаженні), зниження працездатності, сонливість. Блідість шкіри та слизових — об'єктивна ознака, краще видно на кон'юнктивах, долонях, нігтьовому ложі. Механізм: менше Hb → менше червоного пігменту + вазоконстрикція шкіри (перерозподіл крові).

Серцево-судинні симптоми: Тахікардія — збільшення ЧСС для підтримання серцевого викиду (90-110/хв при Hb 70-90 г/л, >110/хв при Hb Серцебиття — відчуття власного пульсу, особливо після навантаження. Задишка — спочатку при навантаженні (підйом по сходах, швидка ходьба), при тяжкій анемії — в спокої. Механізм: компенсаторна гіпервентиляція. Функціональний систолічний шум на верхівці та легеневій артерії — через турбулентний потік крові низької в'язкості, виявляється при Hb Стенокардія — може виникнути при анемії у пацієнтів з ІХС (міокард недоотримує кисень). Анемічна серцева недостатність — при тяжкій хронічній анемії (Hb

Неврологічні симптоми: Мозок дуже чутливий до гіпоксії (споживає 20% кисню при 2% маси тіла). Головний біль — через гіпоксію та компенсаторну вазодилатацію мозкових судин. Запаморочення — особливо при швидкій зміні положення тіла (ортостатична гіпотензія через низький ОЦК при крововтраті або через вазодилатацію). Шум у вухах — через турбулентний кровотік у судинах внутрішнього вуха. "Мушки" перед очима — гіпоксія сітківки. Зниження концентрації уваги, пам'яті — при хронічній анемії. Непритомність — при критичній анемії (

Гіпоксичний синдром

Комплекс симптомів, пов'язаних зі специфічним ураженням органів та тканин через хронічну гіпоксію. Розвивається при тривало існуючій анемії.

Зміни епітеліальних тканин: Епітелій шкіри, слизових, волосся, нігтів має високу швидкість оновлення → чутливий до гіпоксії. Сухість шкіри, тріщини в кутах рота (ангулярний стоматит), глосит (атрофія сосочків язика), ламкість та посмугованість нігтів, койлоніхія (ложкоподібні нігті) при тяжкому залізодефіциті. Випадіння волосся. Механізм: гіпоксія порушує проліферацію та диференціацію епітеліальних клітин.

М'язова слабкість: М'язи при гіпоксії переходять на анаеробний гліколіз → накопичення лактату → біль, слабкість. При тяжкій хронічній анемії може розвинутися атрофія м'язів.

Імунні порушення: Лімфоцити та інші клітини імунної системи чутливі до гіпоксії → знижується імунна відповідь → підвищена схильність до інфекцій. Особливо виражено при апластичній анемії з супутньою лейкопенією.

Порушення репродуктивної функції: У жінок — нерегулярні менструації, аменорея при тяжкій анемії. У чоловіків — зниження лібідо, еректильна дисфункція. Механізм: гіпоксія гіпофіза → порушення секреції гонадотропінів.

Діагностичний алгоритм при виявленні анемії: Крок 1 — підтвердити анемію (Hb Крок 2 — морфологічна класифікація (MCV, MCH, MCHC) → гіпохромна мікроцитарна, нормохромна нормоцитарна чи гіперхромна макроцитарна. Крок 3 — оцінка регенераторної здатності (ретикулоцити) → чи відповідає кістковий мозок адекватно. Крок 4 — пошук причини залежно від типу: при мікроцитарній → феритин, залізо; при макроцитарній → В12, фолати; при нормоцитарній з ретикулоцитозом → маркери гемолізу (білірубін, ЛДГ, гаптоглобін), при нормоцитарній без ретикулоцитозу → креатинін (ХНН?), маркери запалення, біопсія кісткового мозку. Крок 5 — специфічні тести залежно від підозри (електрофорез Hb, проба Кумбса, осмотична резистентність). Детальна діагностика конкретних типів анемій розглянута в наступних розділах.

Анемія — це завжди симптом основного захворювання, а не самостійна нозологія.

V.A. Гостра постгеморагічна анемія

Гостра постгеморагічна анемія — анемія, що розвивається внаслідок одномоментної масивної крововтрати (детальні критерії анемії див. розділ "Анемії: загальна характеристика"). Це класичний приклад постгеморагічної анемії з патогенетичної класифікації, де механізм анемії — пряма втрата еритроцитів та гемоглобіну з організму. Особливість гострої крововтрати: на перший план виходить не сама анемія, а гіповолемія з циркуляторними розладами, що може бути безпосередньою загрозою для життя.

Етіологія

Травми — найчастіша причина масивної гострої крововтрати. Пошкодження великих судин (аорта, порожниста вена, стегнова артерія) при автотравмах, вогнепальних пораненнях, ножових ранах. Втрата 1,5-2 л крові за короткий час (хвилини-години). Паренхіматозні кровотечі — розриви печінки, селезінки при тупій травмі живота.

Розриви судин без зовнішньої травми: розрив аневризми аорти (розшарування стінки → раптова масивна кровотеча в грудну/черевну порожнину), розрив варикозно розширених вен стравоходу при портальній гіпертензії (цироз печінки), позаматкова вагітність з розривом маткової труби.

Порушення гемостазу: масивна кровотеча при гемофілії (дефіцит факторів згортання VIII або IX), передозування антикоагулянтів (варфарин, гепарин), тромбоцитопенія (ДВЗ-синдром (споживання факторів згортання).

Інтраопераційна крововтрата: масивна кровотеча під час операцій на аорті, серці, печінці, при кесаревому розтині з атонією матки. Втрата >30-40% об'єму циркулюючої крові (ОЦК) за кілька годин.

Критичний об'єм крововтрати: Легка — втрата Середня — 15-30% ОЦК (750-1500 мл), тахікардія, зниження АТ. Тяжка — 30-40% ОЦК (1500-2000 мл), шок, потреба в трансфузії. Масивна — >40% ОЦК (>2000 мл), геморагічний шок, летальність без термінової допомоги >50%.

Патогенез: стадії гострої постгеморагічної анемії

Класично виділяють три послідовні стадії, кожна з яких характеризується специфічними патофізіологічними механізмами та лабораторними змінами. Розуміння цих стадій критично важливе для правильної інтерпретації аналізів крові та вибору тактики лікування.

Стадія 1: Рефлекторно-судинна (перші години після крововтрати)

Тривалість: перші години після крововтрати (зазвичай 6-12 годин). Основна проблема на цій стадії — гіповолемія, а не анемія.

Рефлекторно-судинна стадія

AI-powered

Рефлекторно-судинна стадія

AI-powered

Механізми рефлекторно-судинної стадії:

Гіповолемія та зниження венозного повернення: При крововтраті зменшується об'єм циркулюючої крові → знижується венозне наповнення серця → зменшується ударний об'єм (закон Франка-Старлінга: менше розтягнення → слабкіше скорочення). При втраті 30% ОЦК серцевий викид падає на 40-50%. Результат — зниження артеріального тиску, особливо систолічного.

Активація барорецепторів: Зниження АТ реєструють барорецептори каротидного синуса та дуги аорти → сигнал до судинорухового центру довгастого мозку → симпатична активація. Виділення норадреналіну з симпатичних нервів та адреналіну з наднирників (концентрація адреналіну може зростати в 10-50 разів).

Генералізована вазоконстрикція: Норадреналін та адреналін діють на α₁-адренорецептори судин → звуження артеріол шкіри, нирок, кишечнику, м'язів → централізація кровообігу (кров перерозподіляється до мозку, серця). Одночасно β₁-стимуляція серця → тахікардія (компенсація зниженого ударного об'єму). Клінічно: блідість та холодність шкіри (вазоконстрикція), тахікардія 100-120/хв, холодний липкий піт (стимуляція потових залоз).

Викид депонованої крові: Симпатична стимуляція → скорочення селезінки (містить до 300 мл крові у людини), печінкових вен, судин шкіри → додатково 500-800 мл крові викидається в циркуляцію. Це частково компенсує втрату, але ефект короткочасний.

Активація РААС: Зниження перфузії нирок → юкстагломерулярний апарат виділяє ренін → ангіотензин II (потужний вазоконстриктор) + стимуляція синтезу альдостерону → затримка натрію та води нирками. Але ефект альдостерону розвивається повільно (години), тому на цій стадії мало впливає.

Лабораторні показники на 1 стадії: Це критично важливо! Гемоглобін, еритроцити, гематокрит — нормальні або навіть дещо підвищені (через викид депонованої крові та вазоконстрикцію — згущення крові в судинному руслі). Якщо втрачено 1 літр крові, то втрачено і плазму, і еритроцити пропорційно — концентрація Hb в тому, що залишилось, не змінюється! Анемія ще не виявляється стандартними аналізами. Діагноз ставиться клінічно: гіпотензія, тахікардія, блідість, факт крововтрати в анамнезі.

Небезпека першої стадії: Геморагічний шок. При втраті >30% ОЦК компенсаторні механізми виснажуються → критичне зниження АТ → порушення перфузії життєво важливих органів → поліорганна недостатність. Без термінової інфузійної терапії та трансфузії летальність висока. Нормальний Hb в аналізі не виключає тяжкої крововтрати!

Стадія 2: Гідремічна (1-2 доба після крововтрати)

Тривалість: 1-3 доба після крововтрати. На цій стадії вперше виявляється справжня анемія в аналізах крові.

Гідремічна стадія

AI-powered

Механізми гідремічної стадії:

Переміщення тканинної рідини в судинне русло: При зниженні ОЦК знижується гідростатичний тиск у капілярах → порушується баланс Старлінга (в нормі фільтрація рідини з капілярів врівноважена реабсорбцією). При крововтраті реабсорбція переважає → рідина з інтерстицію переміщується в капіляри. За перші 24-48 годин таким чином компенсується до 1-1,5 л втраченого об'єму. Це аутогемодилюція — самостійне розведення крові.

Затримка води та натрію нирками: АДГ (антидіуретичний гормон) виділяється у відповідь на зниження ОЦК та підвищення осмолярності → реабсорбція води в збірних трубочках нирок. Альдостерон (активований на 1 стадії через РААС) → реабсорбція натрію в дистальних канальцях → за натрієм слідує вода. Результат: олігурія (зменшення діурезу до 500-800 мл/добу замість 1500 мл), затримка рідини в організмі.

Гемодилюція та розвиток анемії: Тканинна рідина, що надійшла в судини, — це плазма (вода + електроліти + білки з інтерстицію), але без еритроцитів. Кількість еритроцитів залишається зниженою (втрачені при крововтраті), але об'єм плазми поступово відновлюється → еритроцити "розводяться" → падає концентрація. Лабораторно: На 1-2 добу після крововтрати вперше виявляється зниження Hb та еритроцитів. При втраті 1 л крові (що становить ~20% ОЦК) Hb може впасти з 140 г/л до 100-110 г/л через гемодилюцію, хоча абсолютна кількість еритроцитів не змінилась від моменту крововтрати.

Нормохромна нормоцитарна анемія: На цій стадії анемія має нормальний кольоровий показник (0,85-1,05) та MCV 80-100 фл. Чому? Циркулюють "старі" еритроцити, що були в крові до крововтрати — вони нормальні за структурою. Кістковий мозок ще не встиг виробити нові еритроцити (еритропоез займає 5-7 днів від стимуляції до появи зрілих клітин). Ретикулоцити на 1-2 добу ще в нормі або лише почали зростати (0,5-2%).

Стимуляція еритропоезу: Гіпоксія (через зниження Hb) → активація HIF в клітинах нирок → синтез еритропоетину. Рівень ЕРО підвищується в 5-10 разів протягом 6-12 годин після крововтрати, досягає піку на 2-3 добу. ЕРО діє на кістковий мозок, стимулюючи проліферацію та диференціацію еритроїдних попередників. Але ефект буде видимий тільки на наступній стадії.

Клінічна картина на 2 стадії: Гіповолемічний шок купується (якщо проведена інфузійна терапія), АТ стабілізується. Основні симптоми — анемічний синдром (детально див. розділ "Анемії: загальна характеристика"): слабкість, блідість, тахікардія 90-100/хв (вже не шокова, а компенсаторна), можлива задишка при навантаженні. В аналізах вперше виявляється анемія.

Стадія 3: Кістковомозкова (4-5 доба та пізніше)

Тривалість: починається з 4-5 доби після крововтрати, триває 2-4 тижні (до повного відновлення показників крові). Стадія активної регенерації.

Кістковомозкова стадія

AI-powered

Механізми кістковомозкової стадії:

Гіперплазія еритроїдного паростка: Під впливом високих рівнів еритропоетину (піку досяг на 2-3 добу) кістковий мозок різко посилює еритропоез. Співвідношення еритроїдних до мієлоїдних клітин у кістковому мозку змінюється з нормального 1:3 до 1:1 або навіть 1:0,5 (еритроїдна гіперплазія). Морфологічно: червоний кістковий мозок розширюється, може з'явитися навіть у діафізах довгих кісток (в нормі там жировий мозок).

Ретикулоцитоз: На 4-5 добу після крововтрати в периферичну кров починають масово надходити ретикулоцити — молоді еритроцити, що щойно втратили ядро, але ще містять залишки РНК. Лабораторно: ретикулоцити зростають з норми 0,5-2% до 5-15% (регенераторна або гіперрегенераторна анемія — див. класифікацію в розділі "Анемії: загальна характеристика"). При масивній крововтраті можуть досягати 20-30%. Це головний лабораторний маркер адекватної відповіді кісткового мозку.

Поліхромазія: З'являється поліхромазія (детальний механізм див. розділ "Якісні зміни забарвлення еритроцитів") — еритроцити з різним забарвленням при мікроскопії. Поліхроматофільні еритроцити — це ті самі ретикулоцити, що зафарбовуються сіро-блакитним через залишки РНК. Їх кількість корелює з відсотком ретикулоцитів.

Анізоцитоз та пойкілоцитоз: З'являється анізоцитоз (різнорозмірність еритроцитів — детально див. розділ "Кількісні зміни еритроцитів"). Ретикулоцити трохи більші за зрілі еритроцити (8-9 мкм vs 7-8 мкм), тому RDW (ширина розподілу еритроцитів за об'ємом) зростає до 15-18% (норма 11-15%). Можливий легкий пойкілоцитоз (зміни форми) через вихід незрілих клітин.

Нормобласти в крові: При дуже масивній крововтраті (>40% ОЦК) або при надшвидкій стимуляції еритропоезу в периферичній крові можуть з'явитися ядровмісні еритроцити (нормобласти, еритробласти) — це патологічно, в нормі вони не повинні виходити з кісткового мозку. Їх поява — ознака критичної стимуляції еритропоезу.

Розвиток гіпохромії (при виснаженні запасів заліза): Якщо крововтрата була дуже масивною (>1,5-2 л) або у пацієнта спочатку були низькі запаси заліза, на 2-3 тижні після крововтрати може розвинутися гіпохромія та мікроцитоз (детально див. розділ "Якісні зміни забарвлення"). Механізм: для синтезу 2 л крові потрібно ~1 г заліза (500 мл крові містять ~250 мг заліза). Запаси заліза в організмі ~1 г (феритин печінки, селезінки). При масивній крововтраті + активному еритропоезі запаси виснажуються → гостра постгеморагічна анемія трансформується в залізодефіцитну.

Відновлення показників: При адекватному харчуванні та відсутності повторних крововтрат показники крові нормалізуються протягом 3-6 тижнів. Hb зростає на 10-15 г/л на тиждень при хорошій відповіді кісткового мозку. Ретикулоцитоз поступово знижується до норми, поліхромазія зникає. Якщо через 2-3 тижні ретикулоцити не підв

V.B. Хронічна постгеморагічна анемія

Хронічна постгеморагічна анемія — анемія, що розвивається внаслідок повторних малих крововтрат протягом тривалого часу (тижні, місяці, роки). На відміну від гострої постгеморагічної анемії (див. розділ "Гостра постгеморагічна анемія"), де основна проблема — гіповолемія та циркуляторні розлади, при хронічній крововтраті організм встигає компенсувати втрату об'єму крові, але поступово виснажуються запаси заліза. Результат — трансформація в залізодефіцитну анемію (детальний патогенез ЗДА буде розглянутий в розділі "Залізодефіцитна анемія").

Етіологія

Шлунково-кишкові кровотечі — найчастіша причина у дорослих. Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки з повторними епізодами кровотечі (мелена, кров у блювотних масах). Ерозивний гастрит, особливо при прийомі НПЗП (аспірин, ібупрофен, диклофенак) — хронічне подразнення слизової → мікрокровотечі 5-10 мл/добу, клінічно непомітні, але за місяць втрата 150-300 мл крові (75-150 мг заліза). Геморой з регулярними кровотечами при дефекації. Поліпи товстої кишки, дивертикульоз, неспецифічний виразковий коліт, рак шлунка/товстої кишки (особливо у літніх). Гельмінтози: анкілостомоз (Ancylostoma duodenale, Necator americanus) — паразит прикріплюється до слизової тонкої кишки, висмоктує кров, втрата 0,1-0,2 мл/день на одного паразита, при масивній інвазії (>100 паразитів) втрата 10-20 мл/день → тяжка анемія.

Менорагії (рясні менструації) — найчастіша причина у жінок репродуктивного віку. Нормальна менструальна крововтрата — 30-50 мл за цикл (~15-25 мг заліза). При менорагії втрата >80 мл/цикл (>40 мг заліза). Причини: міома матки, ендометріоз, дисфункція яєчників (ановуляторні цикли з гіперплазією ендометрію), внутрішньоматкові спіралі. При втраті 100-150 мл/цикл (12 циклів/рік) загальна річна втрата 1200-1800 мл крові (600-900 мг заліза), що перевищує можливості організму компенсувати всмоктуванням (максимум 3-4 мг/день = 1100-1460 мг/рік).

Інші джерела: Носові кровотечі (епістаксис) при спадковій геморагічній телеангіектазії (хвороба Рандю-Ослера), гіпертонічній хворобі. Гематурія при хронічному гломерулонефриті, сечокам'яній хворобі, пухлинах нирок/сечового міхура. Донорство крові (здача >4-5 разів на рік по 450 мл = втрата >2 л крові/рік = ~1 г заліза — більше, ніж організм може відновити). Тривала гемодіаліз (залишки крові в системі діалізу, часті забори крові на аналізи).

Патогенез: стадії розвитку хронічної постгеморагічної анемії

Хронічна постгеморагічна анемія розвивається поступово, проходячи через кілька стадій від компенсації до маніфестної залізодефіцитної анемії. Розуміння цих стадій важливе для ранньої діагностики.

Особливості картини крові

Картина крові при хронічній постгеморагічній анемії залежить від стадії. На стадії компенсації (1-2) показники нормальні або біохімічні зміни без анемії. На стадії маніфестної анемії (3) — класична залізодефіцитна анемія.

Спостерігається гіпохромія та мікроцитоз.Гіпохромія — зменшення вмісту гемоглобіну в еритроциті через дефіцит заліза для синтезу гему, при мікроскопії — розширена зона центрального просвітлення; мікроцитоз — зменшення об'єму еритроцита через додаткове мітотичне ділення еритробласта для підтримання критичної концентрації MCHC(детальніше дивіться в розділах ІІІ).

Анізоцитоз — помірний або виражений, RDW підвищений до 15-18% (норма 11-15%). Присутні як мікроцити (нові еритроцити, утворені в умовах дефіциту заліза), так і нормоцити (старі еритроцити, утворені до розвитку дефіциту).

Ретикулоцити нормальні або незначно підвищені (1-3%) — це ключова відмінність від гострої постгеморагічної анемії, де ретикулоцити >10%. При хронічній крововтраті кістковий мозок стимулюється, але неефективний еритропоез — без заліза не може продукувати повноцінні еритроцити. Це гіпорегенераторна анемія (класифікація за регенераторною здатністю див. розділ "Анемії: загальна характеристика").

Трансформація в залізодефіцитну анемію

Хронічна постгеморагічна анемія — це етіологічний варіант залізодефіцитної анемії. Причина дефіциту заліза — хронічна крововтрата, але патогенез, лабораторні зміни, клініка повністю ідентичні ЗДА іншої етіології (недостатнє надходження з їжею, порушення всмоктування, підвищені потреби). Детальний патогенез залізодефіцитної анемії, біохімічні показники обміну заліза, зміни кісткового мозку, клінічні прояви, диференційна діагностика та лікування будуть детально розглянуті в розділі "Залізодефіцитна анемія".

VI.A. Залізодефіцитна анемія

Залізодефіцитна анемія (ЗДА) — анемія, що розвивається внаслідок дефіциту заліза в організмі, що призводить до порушення синтезу гему та формування гіпохромних мікроцитарних еритроцитів. Це найчастіша анемія у світі через поширеність дефіциту заліза.

Фізіологія метаболізму заліза

Залізо — критично необхідний мікроелемент для синтезу гемоглобіну, міоглобіну та численних ферментів. Організм строго регулює баланс заліза через всмоктування (надходження не регулюється втратами — немає механізму активного виведення).

Схема всмоктування та транспорту заліза з ШКТ в печінку

Етіологія залізодефіцитної анемії

Дефіцит заліза розвивається коли втрати або потреби перевищують надходження. Три основні механізми: недостатнє надходження, порушення всмоктування, підвищені втрати або потреби.

Хронічна крововтрата — найчастіша причина ЗДА у дорослих. Шлунково-кишкові кровотечі: виразкова хвороба з повторними епізодами, ерозивний гастрит (особливо від НПЗП — аспірин, ібупрофен), геморой, поліпи кишки, рак шлунка або товстої кишки (важливо виключити у літніх!), анкілостомоз (паразит висмоктує кров з кишки). Менструальні втрати: менорагії (рясні менструації >80 мл/цикл) при міомі матки, ендометріозі, коагулопатіях. Інші джерела: носові кровотечі, гематурія, донорство крові. Ключовий момент: малі повторні крововтрати можуть бути клінічно непомітними, але поступово виснажують запаси заліза → трансформація в ЗДА (детально див. розділ "Хронічна постгеморагічна анемія").

Порушення всмоктування: Целіакія (глютенова ентеропатія) — атрофія ворсинок дванадцятипалої та проксимальної порожньої кишки (саме тут всмоктується залізо) → зменшення площі всмоктування. Хвороба Крона з ураженням дванадцятипалої кишки. Атрофічний гастрит з ахлоргідрією (відсутність HCl) — кислота необхідна для відновлення Fe³⁺ до Fe²⁺ та розчинення заліза з їжі. Резекція шлунка або дванадцятипалої кишки (наприклад, після операції з приводу виразки або раку). Інфекція Helicobacter pylori — може порушувати всмоктування навіть без виразки.

Недостатнє надходження з їжею: Дієта бідна на залізо (переважно рослинна їжа з негемовим залізом, що всмоктується гірше), вегетаріанство/веганство без адекватної компенсації, бідність, обмежене харчування у літніх.

Підвищені потреби: Вагітність — потреби різко зростають (ріст плода, плаценти, збільшення об'єму крові матері) → дефіцит розвивається у другому-третьому триместрі при недостатніх запасах. Лактація — втрати заліза з молоком. Ріст у дітей та підлітків — швидке збільшення маси тіла та об'єму крові. Недоношені діти — низькі запаси при народженні.

Патогенез залізодефіцитної анемії

VI.B. В12-дефіцитна анемія

В12-дефіцитна анемія — анемія, що розвивається внаслідок дефіциту вітаміну В12 (кобаламіну), що призводить до порушення синтезу ДНК та формування мегалобластичного еритропоезу (загальні критерії анемії див. розділ "Анемії: загальна характеристика"). Картина крові та кісткового мозку подібна до фолієводефіцитної анемії (див. розділ "Фолієводефіцитна анемія"), але ключова відмінність — наявність неврологічного синдрому (фунікулярний мієлоз), оскільки В12 необхідний для синтезу мієліну. В12-дефіцит розвивається повільно (3-5 років при повному припиненні надходження), оскільки запаси в організмі великі.

Фізіологія метаболізму вітаміну В12

Вітамін В12 (кобаламін) — складна молекула з атомом кобальту в центрі, синтезується тільки бактеріями, не синтезується рослинами та тваринами. Людина отримує з продуктів тваринного походження.

Механізм всмоктування кобаламіну з ШКТ(кобалофілін - білок, що виділяється слинними залозами - зв'язує кобаламін, захищаючи його від соляної кислоти)

Етіологія В12-дефіцитної анемії

Дефіцит В12 виникає через недостатнє надходження (рідко) або порушення всмоктування (частіше). На відміну від фолієводефіциту, де найчастіша причина — недостатнє харчування, при В12-дефіциті найчастіша причина — порушення всмоктування через дефіцит внутрішнього фактора.

Перніціозна (згубна) анемія — найчастіша причина В12-дефіциту в розвинених країнах. Це аутоімунне захворювання з утворенням антитіл проти парієтальних клітин шлунка або проти внутрішнього фактора Касла. Механізм: Антитіла атакують парієтальні клітини → атрофія слизової шлунка (аутоімунний атрофічний гастрит) → парієтальні клітини гинуть → припиняється секреція ВФК та HCl → В12 не може всмоктуватись. Також можуть бути антитіла типу I (блокуючі — зв'язуються з ВФК, блокують приєднання В12) або типу II (преципітуючі — зв'язують комплекс В12-ВФК, перешкоджають зв'язуванню з рецептором). Пернициозна анемія частіше у літніх, жінки хворіють частіше, є схильність до інших аутоімунних захворювань (тиреоїдит, вітиліго, цукровий діабет 1 типу).

Атрофічний гастрит неаутоімунної природи: Хронічне запалення слизової шлунка → атрофія парієтальних клітин → зниження секреції ВФК та HCl. Причини: інфекція Helicobacter pylori (тривала інфекція може призвести до атрофії), вікові зміни у літніх. Ахлоргідрія (відсутність HCl) сама по собі порушує вивільнення В12 з їжі (HCl потрібна для відщеплення В12 від білків), але це менш значуща причина ніж дефіцит ВФК.

Резекція шлунка: Після тотальної гастректомії (видалення всього шлунка при раку, виразці) немає парієтальних клітин → немає ВФК → В12-дефіцит розвивається через 3-5 років (після виснаження запасів). Після часткової резекції (субтотальна гастректомія) дефіцит розвивається повільніше, залежно від об'єму видаленого шлунка.

Захворювання клубової кишки: Клубова кишка — єдине місце всмоктування В12, тому будь-яке ураження призводить до дефіциту. Хвороба Крона з ураженням клубової кишки — запалення та виразки → зменшення площі всмоктування, руйнування рецепторів кубіліну. Резекція клубової кишки (при раку, хворобі Крона, мезентеріальній ішемії) — якщо видалено >60 см термінальної клубової кишки, розвивається В12-дефіцит. Целіакія — рідко вражає клубову кишку (частіше проксимальні відділи), але при тяжких формах може бути порушення. Тропічна спру — мальабсорбція в тропіках, вражає всю тонку кишку включно з клубовою → дефіцит В12 та фолатів.

Конкуренція за В12: Синдром сліпої петлі — після деяких операцій на кишечнику утворюється "застійна" ділянка тонкої кишки → надмірний ріст бактерій → бактерії споживають В12 до того, як він досягне клубової кишки. Дифілоботріоз — зараження широким стрічковим черв'яком (Diphyllobothrium latum, з сирої риби) → паразит прикріплюється в тонкій кишці, споживає В12.

Недостатнє надходження з їжею (рідко): Строге вегетаріанство/веганство (без будь-яких продуктів тваринного походження, включно з молочними та яйцями) протягом багатьох років може призвести до дефіциту. Але через великі запаси дефіцит розвивається дуже повільно. Діти на грудному вигодовуванні від матері-веганки з В12-дефіцитом — можуть мати дефіцит з народження (запаси не сформувались внутрішньоутробно).

Медикаменти: Метформін (цукрознижуючий препарат) — тривалий прийом може порушувати всмоктування В12 в клубовій кишці (механізм не зовсім ясний, можливо впливає на кальцій-залежне захоплення комплексу В12-ВФК). Інгібітори протонної помпи (ІПП) та Н2-блокатори (омепразол, езомепразол, ранітидин) — пригнічують секрецію HCl → порушується вивільнення В12 з білків їжі, але зазвичай не викликають клінічно значущого дефіциту (В12 з препаратів всмоктується нормально). Закис азоту (N₂O) — інактивує В12 через окислення кобальту → при тривалому використанні (анестезіологія, зловживання рекреаційне) може викликати гострий В12-дефіцит з неврологічними симптомами.

Роль кобаламіну та фолієвої кислоти в синтезі ДНК

Патогенез В12-дефіцитної анемії

Картина крові

Характерна тріада: макроцитоз + гіперхромія + гіпорегенераторна анемія. Ідентична фолієводефіциту (детально див. розділ "Фолієводефіцитна анемія").

Анемія: Ступінь тяжкості варіює. При пернициозній анемії часто тяжка (Hb може бути

Макроцитоз: MCV >100 фл, часто 110-130 фл, іноді >140 фл при тяжкому дефіциті. Механізм детально описаний в патогенезі та розділі "Кількісні зміни еритроцитів". При мікроскопії: великі овальні еритроцити (макро-овалоцити), значно більші за нормальні.

Гіперхромія (псевдогіперхромія): MCH >32 пг (часто 35-45 пг), MCHC нормальний або підвищений (350-380 г/л). Еритроцити виглядають густо забарвленими (темно-рожеві або червоні) без центрального просвітлення. Насправді концентрація гемоглобіну нормальна, але великі клітини створюють враження гіперхромії (детально див. розділ "Якісні зміни забарвлення").

Виражений анізоцитоз: RDW різко підвищений >20% — присутні еритроцити різних розмірів (нормоцити, макроцити, мегалоцити). Пойкілоцитоз — макро-овалоцити, можуть бути сльозоподібні клітини при тяжкому дефіциті.

Ретикулоцити: Знижені або нормальні (0,5-2%) — гіпорегенераторна анемія (парадокс: тяжка анемія, але ретикулоцитозу немає). Механізм: неефективний еритропоез — більшість клітин гине в кісткового мозку до стадії ретикулоцита. При початку лікування В12 на 5-7 день розвивається ретикулоцитарна криза (10-30%) — ознака ефективності.

Гіперсегментовані нейтрофіли: Патогномонічна ознака! Нейтрофіли з 6 і більше сегментами ядра (норма 2-5). Достатньо знайти хоча б один нейтрофіл з 6 сегментами або 5% нейтрофілів з 5 сегментами для діагнозу.

Макроцитарні еритроцити та гіперсегментований нейтрофіл

Можлива панцитопенія: При тяжкому дефіциті: лейкопенія (лейкоцити

Лабораторні маркери

Специфічні маркери В12-дефіциту дозволяють підтвердити діагноз та відрізнити від фолієводефіциту.

• Вітамін В12 сироватки — основний маркер. Але при значеннях 200-400 пг/мл діагноз неоднозначний (може бути тканинний дефіцит при нормальному В12)
• Метилмалонова кислота (ММА) >0,4 мкмоль/л — найчутливіший маркер В12-дефіциту. Підвищена тільки при В12-дефіциті, нормальна при фолієводефіциті. Підвищується раніше ніж знижується В12
• Гомоцистеїн >15 мкмоль/л — підвищений при В12-дефіциті, але також підвищений при фолієводефіциті та дефіциті В6. Менш специфічний ніж ММА
• Непрямий білірубін підвищений (30-80 мкмоль/л) — від інтрамедулярного гемолізу
• ЛДГ різко підвищена (часто >1000 МО/л, може бути >2000 МО/л) — від масивного руйнування мегалобластів у кістковому мозку. Значно вище ніж при звичайному гемолізі

Додаткові діагностичні тести

Антитіла при пернициозній анемії: 1) Антитіла до парієтальних клітин — високочутливі (90%), але низькоспецифічні (можуть бути при звичайному атрофічному гастриті без анемії). 2) Антитіла до внутрішнього фактора — низькочутливі (50-70%), але високоспецифічні (>95%) — наявність майже точно підтверджує пернициозну анемію. Гастроскопія: виявляє атрофічний гастрит (бліда, стоншена слизова). Тест Шиллінга (застарілий, зараз не використовується) — оцінював всмоктування радіоактивного В12.

Диференційна діагностика

Ключова відмінність В12-дефіциту від фолієводефіциту: неврологічний синдром (фунікулярний мієлоз) присутній тільки при В12-дефіциті. Картина крові ідентична. Лабораторно: ММА підвищена тільки при В12-дефіциті (при фолієводефіциті нормальна), гомоцистеїн підвищений при обох. Детальну порівняльну таблицю див. розділ "Фолієводефіцитна анемія".

Відмінність від апластичної анемії: При В12-дефіциті макроцитоз + гіперсегментовані нейтрофіли + інтрамедулярний гемоліз (білірубін та ЛДГ підвищені), кістковий мозок гіперклітинний. При апластичній анемії нормоцитоз, кістковий мозок гіпоклітинний (детально див. розділ "Апластична анемія").

Лікування (основні принципи)

Ціанокобаламін або гідроксокобаламін (форми вітаміну В12 для ін'єкцій) — основне лікування. Схема: Спочатку насичувальна фаза (щодня або через день протягом 1-2 тижнів) для швидкого відновлення запасів, потім підтримуюча фаза (раз на місяць пожиттєво при пернициозній анемії або після гастректомії). Механізм: Ін'єкційний В12 обходить проблему всмоктування (не потрібен внутрішній фактор) → безпосередньо надходить в кров → швидко заповнює депо.

Відповідь на лікування: Ретикулоцитарна криза на 5-7 день (ретикулоцити 10-30%) — перша ознака ефективності. Гемоглобін починає підвищуватись через 1-2 тижні. Неврологічні симптоми можуть регресувати повільно (місяці) або залишатись незворотними якщо лікування почато пізно (>6 місяців від появи неврології).

Пероральний В12 (високі дози 1000-2000 мкг/день) — альтернатива при небажанні ін'єкцій. Навіть без внутрішнього фактора близько 1% В12 всмоктується пасивною дифузією → при високих дозах цього достатньо. Але менш надійно ніж ін'єкції.

КРИТИЧНО ВАЖЛИВО: НЕ починати лікування фолієвою кислотою при не уточненій мегалобластній анемії (коли не визначили чи це В12- чи фолієводефіцит). Фолати можуть частково корегувати анемію при В12-дефіциті (через bypass деяких реакцій), але НЕ впливають на неврологічні прояви і можуть навіть погіршити їх (через невідомий механізм). Результат: анемія покращується, лікар думає що все добре, але неврологія прогресує до необоротності. Завжди визначати В12 перед початком лікування фолатами!

Поєднаний дефіцит В12 + фолати: Можливий при тяжкій мальабсорбції (целіакія з ураженням всієї тонкої кишки, тропічна спру). Обидва показники знижені, ММА підвищена, гомоцистеїн дуже високий. Лікування: В12 + фолати паралельно. Спочатку завжди В12 (щоб не погіршити неврологію), потім фолати.

VI.C. Фолієводефіцитна анемія

Фолієводефіцитна анемія — анемія, що розвивається внаслідок дефіциту фолієвої кислоти (фолатів), що призводить до порушення синтезу ДНК та формування мегалобластичного еритропоезу, ідентичного до В12-дефіцитної анемії (загальні критерії анемії див. розділ "Анемії: загальна характеристика"). Картина крові та кісткового мозку практично не відрізняється від В12-дефіцитної анемії (див. розділ "В12-дефіцитна анемія"), але ключова відмінність — відсутність неврологічного синдрому (фунікулярного мієлозу), оскільки фолати не беруть участь у синтезі мієліну. Фолієводефіцитна анемія розвивається швидше за В12-дефіцитну (за 2-4 місяці при повному припиненні надходження), оскільки запаси фолатів в організмі значно менші.

Фізіологія метаболізму фолатів

Фолати — група водорозчинних вітамінів (вітамін В9), що критично необхідні для синтезу ДНК, поділу клітин та кровотворення.

Етіологія фолієводефіцитної анемії

Дефіцит фолатів може виникнути через недостатнє надходження, порушення всмоктування або підвищені потреби. На відміну від В12-дефіциту, де найчастіша причина — порушення всмоктування (дефіцит внутрішнього фактора), при фолієводефіциті найчастіші причини — недостатнє харчування та підвищені потреби.

Недостатнє надходження з їжею (найчастіша причина в розвинених країнах до фортифікації): Алкоголізм — найчастіша причина фолієводефіциту у дорослих. Механізм: недостатнє харчування (споживають тільки алкоголь), токсичний ефект етанолу на всмоктування фолатів (інгібує фолат-кон'югазу), підвищені втрати фолатів з сечею, порушення метаболізму фолатів у печінці. Бідна дієта без свіжих овочів, фруктів (літні самотні люди, бідність, війна, голод). Тривала термічна обробка їжі (переварювання овочів → руйнування 50-90% фолатів). Віковий дефіцит у літніх (погіршення апетиту, обмежена дієта, супутні захворювання ШКТ). Фортифікація зернових продуктів фолієвою кислотою (обов'язкова в США з 1998 року, в Європі вибірково) значно зменшила частоту дієтарного дефіциту.

Порушення всмоктування: Целіакія (глютенова ентеропатія) — атрофія ворсинок порожньої кишки → зменшення площі всмоктування → дефіцит фолатів (частіше ніж В12-дефіцит, оскільки фолати всмоктуються в проксимальних відділах). Хвороба Крона з ураженням порожньої кишки. Тропічна спру (хронічна діарея в тропіках, мальабсорбція, дефіцит фолатів та В12). Резекція порожньої кишки (наприклад, при мезентеріальній ішемії, раку). Алкоголізм — пряме токсичне пошкодження слизової кишечнику, інгібування фолат-кон'югази. На відміну від В12, фолати НЕ потребують внутрішнього фактора Касла, тому атрофічний гастрит та ахлоргідрія НЕ викликають фолієводефіциту (важлива відмінність від В12).

Медикаменти: Антагоністи фолатів — найважливіша причина ятрогенного дефіциту. Метотрексат (цитостатик, лікування пухлин, ревматоїдного артриту, псоріазу) — інгібує дигідрофолат-редуктазу (DHFR), фермент, що перетворює дигідрофолат на ТГФ → блокується синтез активних форм фолатів → дефіцит. Триметоприм (антибіотик, компонент ко-тримоксазолу) — також інгібує DHFR, але слабше за метотрексат, при тривалому прийомі може викликати дефіцит. Піриметамін (протималярійний препарат) — інгібітор DHFR. Протисудомні препарати: фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін — механізм: прискорення метаболізму фолатів у печінці, порушення всмоктування, конкуренція за RFC-транспортер → помірний дефіцит при тривалому прийомі (роки). Сульфасалазин (лікування виразкового коліту, хвороби Крона) — інгібує всмоктування фолатів. Оральні контрацептиви — можуть знижувати рівень фолатів (механізм не зовсім ясний, клінічно малозначуще).

Підвищені потреби (дуже важлива причина, частіше ніж при В12-дефіциті): Вагітність — найважливіша фізіологічна причина фолієводефіциту. Потреби зростають з 400 до 600 мкг/добу (ріст плода, плаценти, збільшення маси еритроцитів матері, активний поділ клітин). Якщо дієта недостатня або запаси низькі → дефіцит розвивається у другому-третьому триместрі. Ризик: дефекти нервової трубки у плода (spina bifida, анен це фалія) — критичний період 3-4 тиждень вагітності (коли жінка часто ще не знає про вагітність), тому профілактичний прийом фолієвої кислоти 400 мкг/добу рекомендується всім жінкам репродуктивного віку, які планують вагітність або не використовують контрацепцію. Лактація — потреби 500 мкг/добу, втрата фолатів з молоком. Гемолітичні анемії з компенсаторним підвищенням еритропоезу (серпоподібноклітинна анемія, таласемії, спадковий сфероцитоз) — постійна стимуляція кісткового мозку → підвищене споживання фолатів для синтезу ДНК → можливий дефіцит при недостатньому харчуванні. Пухлини з високою швидкістю поділу клітин — споживають фолати. Ексфоліативні дерматити, псоріаз (велика площа ураження шкіри → активна проліферація епітелію). Діти недоношені (низькі запаси при народженні + швидкий ріст), діти на козячому молоці (містить мало фолатів).

Гемодіаліз: Фолати водорозчинні, дрібна молекула → видаляються при гемодіалізі. Пацієнти на хронічному гемодіалізі потребують додаткового введення фолатів (1-5 мг/добу).

Патогенез фолієводефіцитної анемії

Патогенез фолієводефіцитної анемії ідентичний патогенезу В12-дефіцитної анемії (детально описаний в розділі "В12-дефіцитна анемія"), оскільки обидва вітаміни беруть участь у синтезі ДНК через спільний шлях. Ключова відмінність на біохімічному рівні — при дефіциті фолатів порушується пряме використання фолатів для синтезу нуклеотидів, при дефіциті В12 — опосередковане порушення (через "пастку метильних груп").

Картина крові та лабораторні зміни

Картина крові при фолієводефіцитній анемії практично ідентична В12-дефіцитній анемії (детальний опис див. розділ "В12-дефіцитна анемія"). Гіперхромна макроцитарна/мегалоцитарна анемія (MCV 110-140 фл, MCH 35-40 пг, MCHC 320-360 г/л, кольоровий показник >1,05), макроовалоцити, виражений анізоцитоз (RDW >15%), гіперсегментовані нейтрофіли (>5 сегментів у >5% нейтрофілів), тільця Жоллі, кільця Кебота. Панцитопенія: лейкопенія 2-4×10⁹/л, тромбоцитопенія 80-150×10⁹/л. Ретикулоцити нормальні або знижені (гіпорегенераторна анемія). ЛДГ різко підвищена (500-2000 МО/л), непрямий білірубін 20-50 мкмоль/л, гаптоглобін знижений.

Біохімічні показники

Діагноз фолієводефіцитної анемії підтверджується визначенням рівня фолатів.

Фолати сироватки — діагностично значущі, але можуть коливатись залежно від недавнього харчування (підвищуються після їжі багатої на фолати). Фолати еритроцитів — більш надійний показник, відображає тканинні запаси (еритроцити містять фолати, які були в плазмі на момент їх формування 3-4 місяці тому), не залежить від недавнього харчування. Фолати еритроцитів — кращий показник для діагностики хронічного дефіциту.

КРИТИЧНО ВАЖЛИВО: Метилмалонова кислота (ММА) НОРМАЛЬНА при фолієводефіциті (на відміну від В12-дефіциту, де вона підвищена). Це найкращий диференціально-діагностичний тест між В12 та фолатодефіцитом, коли є мегалобластна анемія. ММА підвищується тільки при дефіциті В12 (оскільки метилмалоніл-КоА мутаза залежить тільки від В12, а не від фолатів). Гомоцистеїн підвищений при обох дефіцитах (метіонін-синтаза потребує обидва кофактори — В12 та фолати), тому менш специфічний.

Клінічні прояви

Клініка фолієводефіцитної анемії включає два синдроми: анемічний синдром та синдром ураження травного тракту. Неврологічний синдром ВІДСУТНІЙ — це ключова відмінність від В12-дефіцитної анемії.

Синдром ураження травного тракту: глосит (атрофія сосочків язика, "лакований" язик), хейліт, можлива діарея. Механізм: епітелій ШКТ швидко оновлюється → чутливий до дефіциту фолатів (порушення синтезу ДНК). Прояви можуть бути менш вираженими, ніж при В12-дефіциті.

КРИТИЧНО ВАЖЛИВО: Неврологічні симптоми (фунікулярний мієлоз) ВІДСУТНІ при фолієводефіцитній анемії.

Ускладнення вагітності при дефіциті фолатів: Дефекти нервової трубки у плода (spina bifida — незакриття дужок хребта, анен це фалія — відсутність великого мозку, енцефалоцеле) — частота 1-2 на 1000 новонароджених без профілактики, знижується на 50-70% при прийомі фолієвої кислоти 400 мкг/добу до зачаття та в перші 12 тижнів вагітності. Критичний період — 3-4 тиждень гестації (закриття нервової трубки). Інші ризики: самовільний аборт, затримка росту плода, прееклампсія, відшарування плаценти, низька маса при народженні.

Диференційна діагностика

Фолієводефіцитна анемія диференціюється переважно з В12-дефіцитною анемією, оскільки картина крові та кісткового мозку практично ідентичні.

Ключовий диференціально-діагностичний тест: метилмалонова кислота. Якщо у пацієнта мегалобластна анемія + ММА підвищена → В12-дефіцит. Якщо ММА нормальна → фолатодефіцит (або рідкісні інші причини мегалобластозу). Якщо доступні рівні В12 та фолатів — діагноз очевидний (один знижений, другий нормальний). Але бувають складні випадки: поєднаний дефіцит В12 + фолатів (наприклад, алкоголізм з погіршенням харчування + атрофічний гастрит), псевдонормальні рівні при запаленні (В12 може бути хибно нормальним при дефіциті, якщо підвищений гаптокорин), тоді ММА дуже корисна.

VII. Гемолітичні анемії: загальна характеристика

Гемолітичні анемії — група анемій, що розвиваються внаслідок підвищеного руйнування (гемолізу) еритроцитів, коли тривалість їх життя скорочується з нормальних 100-120 днів до менше 100 днів, а швидкість руйнування перевищує компенсаторні можливості кісткового мозку до підвищення еритропоезу (детальний опис критеріїв анемії див. розділ "Анемії: загальна характеристика"). Гемолітичні анемії становлять близько 5% всіх анемій, але мають особливу клінічну значимість через різноманітність механізмів, специфічні ускладнення (жовтяниця, жовчнокам'яна хвороба, гемолітичні кризи) та потребу в диференційованому підході до лікування.

Класифікація гемолітичних анемій

Гемолітичні анемії класифікують за двома основними принципами: локалізацією дефекту (внутрішньо- чи позаеритроцитарний) та локалізацією гемолізу (внутрішньосудинний чи внутрішньоклітинний).

Класифікація за локалізацією дефекту

Спадкові гемолітичні анемії — дефект локалізується всередині еритроцита (внутрішньоеритроцитарні фактори). Генетично детерміновані порушення структури або функції еритроцитів: 1) Мембранопатії — дефекти білків мембрани еритроцита (спадковий мікросфероцитоз, овалоцитоз); 2) Ферментопатії — дефіцит ферментів метаболічних шляхів еритроцита (дефіцит Г6ФД, піруваткінази); 3) Гемоглобінопатії — порушення структури або синтезу гемоглобіну (серпоподібноклітинна анемія, таласемії). Ці анемії, як правило, хронічні, з дитинства, часто сімейний анамнез.

Набуті гемолітичні анемії — дефект локалізується поза еритроцитом (позаеритроцитарні фактори), еритроцити структурно нормальні, але руйнуються через вплив зовнішніх чинників: 1) Імунні — антитіла проти еритроцитів (аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична хвороба новонароджених); 2) Механічні — травматичне пошкодження еритроцитів (мікроангіопатична анемія, маршова гемоглобінурія, протези клапанів серця); 3) Токсичні — отрути, хімічні речовини, ліки; 4) Інфекційні — малярія, бабезіоз (паразити в еритроцитах), клостридіальна септицемія. Розвиваються зазвичай гостро або підгостро у дорослих.

Класифікація за локалізацією гемолізу

Внутрішньоклітинний (екстраваскулярний) гемоліз — руйнування еритроцитів відбувається в клітинах ретикуло-ендотеліальної системи (РЕС), переважно в селезінці (найчастіше), а також у печінці та кістковому мозку. Це фізіологічний шлях утилізації старих еритроцитів, але він може прискорювати внаслідок дії різних патологічних факторів(це вже і може викликати гемолітичну анемію). Характерний для більшості спадкових анемій (мембранопатії, більшість гемоглобінопатій) та деяких набутих (аутоімунна анемія з тепловими антитілами).

Внутрішньосудинний (інтраваскулярний) гемоліз — руйнування еритроцитів відбувається безпосередньо в кровоносному руслі з вивільненням гемоглобіну в плазму. Це патологічний шлях, не відбувається в нормі. Розвивається при масивному пошкодженні мембрани еритроцита (фактори можуть бути інтраеритроцитарними так і екстра-). Характерний для деяких набутих анемій (аутоімунна з холодовими антитілами, пароксизмальна нічна гемоглобінурія, мікроангіопатична, токсична) та деяких спадкових (дефіцит Г6ФД при гемолітичній кризі).

У багатьох гемолітичних анеміях присутні обидва типи гемолізу, але один переважає. Наприклад, при серпоподібноклітинній анемії переважає внутрішньоклітинний гемоліз (видалення серпоподібних клітин селезінкою), але є елемент внутрішньосудинного (розрив ригідних клітин).

Фізіологія та патофізіологія гемолізу

Загальна картина крові при гемолітичних анеміях

Картина крові при гемолітичних анеміях має спільні риси, незалежно від конкретної причини, але з специфічними особливостями залежно від типу дефекту (детальний опис змін форми еритроцитів див. розділ "Якісні зміни форми еритроцитів").

Тип анемії за індексами: Зазвичай нормохромна нормоцитарна анемія (MCV 80-100 фл, MCH 27-31 пг, MCHC 320-360 г/л, кольоровий показник 0,85-1,05). Механізм: гемоліз руйнує нормальні за вмістом гемоглобіну еритроцити, нові теж нормальні (якщо немає дефіциту заліза або В12/фолатів). Може бути гіперхромна за кольоровим показником (>1,05) через макроцитоз від ретикулоцитозу або специфічних форм клітин (сфероцити мають високий MCHC). Рідше гіпохромна мікроцитарна (при таласеміях — порушення синтезу глобіну).

Ретикулоцитоз — найбільш характерна ознака гемолітичної анемії. Ретикулоцити >5-10%, часто >10-20% при тяжкому гемолізі (гіперрегенераторна анемія, див. розділ "Анемії: загальна характеристика"). Це компенсаторна відповідь кісткового мозку. Виняток: при гемолітичних кризах у перші 1-2 дні ретикулоцити можуть бути нормальними (кістковий мозок ще не встиг відреагувати), при апластичних кризах (тимчасова зупинка еритропоезу при інфекціях, особливо парвовірус В19) ретикулоцити різко падають

Пойкілоцитоз — зміна форми еритроцитів, специфічна для кожного типу гемолітичної анемії. Сфероцити (мікросфероцитоз, аутоімунна анемія), овалоцити (еліптоцитоз), дрепаноцити (серпоподібноклітинна), мішеневидні клітини (таласемії, хвороби печінки), шизоцити (мікроангіопатична), "надкушені" клітини (дефіцит Г6ФД). Але пойкілоцитоз МОЖЕ БУТИ ПРИЧИНОЮ ГЕМОЛІТИЧНОЇ АНЕМІЇ, А НЕ НАСЛІДКОМ(неправильної форми еритроцити викликали гемоліз).

Поліхромазія — наявність еритроцитів сіро-блакитного забарвлення при фарбуванні за Романовським-Гімзою (ретикулоцити, що містять РНК). Корелює з ретикулоцитозом.

Включення в еритроцитах: Тільця Гейнца (денатурований гемоглобін при дефіциті Г6ФД, нестабільних гемоглобінах), базофільна зернистість (при таласеміях, отруєнні свинцем), тільця Жоллі та кільця Кебота (при тяжкому гемолізі з компенсаторним прискореним еритропоезом).Знову ж таки, може бути і причиною(тільця Гейнца) і наслідком(поява тілець Кебота внаслідок посиленої регенерації).

Загальні лабораторні ознаки гемолізу

Лабораторна діагностика гемолізу базується на виявленні продуктів розпаду еритроцитів та ознак компенсаторної активації еритропоезу.

ЛДГ (лактатдегідрогеназа) — фермент, що міститься в еритроцитах у високій концентрації. При гемолізі вивільняється в плазму → підвищується. Норма 120-240 МО/л, при гемолізі 300-2000 МО/л (залежно від інтенсивності). ЛДГ також підвищена при інфаркті міокарда, гепатиті, пухлинах, тому менш специфічна, але корисна в комбінації з іншими маркерами.

Непрямий (некон'югований) білірубін — продукт розпаду гему з еритроцитів. Норма 3-17 мкмоль/л, при гемолізі 20-80 мкмоль/л. При масивному гемолізі може досягати 100-150 мкмоль/л. Непрямий білірубін нерозчинний у воді, зв'язаний з альбуміном, не фільтрується нирками → жовтяниця без білірубінурії (на відміну від механічної або печінкової жовтяниці, де підвищений прямий білірубін(який є розчинним, бо зв'язаний з глюкуроною кислотою) → темна сеча). Якщо є порушення кон'югації в печінці (синдром Жільбера) → жовтяниця посилюється.

Гаптоглобін — найбільш чутливий та специфічний маркер внутрішньосудинного гемолізу. Зв'язує вільний гемоглобін плазми → комплекс швидко утилізується печінкою → рівень гаптоглобіну падає. При внутрішньосудинному гемолізі гаптоглобін

Загальні клінічні прояви гемолітичних анемій

Клініка гемолітичних анемій складається з трьох синдромів: анемічного, гемолітичного (жовтяничного) та синдрому спленомегалії.

Анемічний синдром (детально див. розділ "Анемії: загальна характеристика"): слабкість, задишка, тахікардія, блідість, головокружіння. Вираженість залежить від ступеня анемії та швидкості її розвитку. При хронічному гемолізі адаптація краща → менш виражені симптоми навіть при Hb 70-80 г/л. При гострому гемолізі (гемолітична криза) симптоми різкі навіть при помірній анемії.

Гемолітичний (жовтяничний) синдром: Жовтяниця — лимонно-жовте забарвлення шкіри та склер через підвищення непрямого білірубіну. Інтенсивність залежить від ступеня гемолізу. При хронічному гемолізі жовтяниця може бути ледь помітною або з'являтись тільки при кризах. Характерно: сеча нормального кольору (непрямий білірубін не виділяється нирками), кал темний (підвищене виведення стеркобіліну, продукту метаболізму білірубіну в кишечнику). Жовчнокам'яна хвороба — часте ускладнення хронічного гемолізу (50-80% пацієнтів). Механізм: постійне підвищення білірубіну в жовчі → преципітація та формування пігментних каменів (складаються з білірубінату кальцію, на відміну від холестеринових каменів). Може проявлятись жовчною колікою, холециститом, механічною жовтяницею при обтурації жовчних проток.

Спленомегалія — збільшення селезінки через гіперплазію макрофагів та застій еритроцитів. Розміри залежать від тривалості та інтенсивності гемолізу. При хронічному гемолізі (спадковий мікросфероцитоз, таласемії) селезінка може досягати величезних розмірів (виступає на 10-15 см з-під реберної дуги). Може ускладнюватись інфарктами селезінки (особливо при серпоподібноклітинній анемії), розривом при травмі, гіперспленізмом (селезінка секвеструє не тільки аномальні, але й нормальні клітини → поглиблення цитопенії).

Гемолітична криза — епізод гострого масивного гемолізу на тлі хронічної гемолітичної анемії або de novo. Провокується інфекціями, оксидантами (ліки, боби при дефіциті Г6ФД), холодом (холодові аглютиніни), фізичним навантаженням. Клініка: різке погіршення стану, лихоманка, озноб, біль у животі та спині (селезінка, нирки), темна сеча (гемоглобінурія), посилення жовтяниці, прогресування анемії. Можливі ускладнення: гостра ниркова недостатність (від гемоглобінурії та ішемії), ДВЗ-синдром, шок.

Апластична криза — тимчасова зупинка еритропоезу в кістковому мозку на тлі хронічної гемолітичної анемії. Найчастіша причина — інфекція парвовірусом В19 (пряме ураження еритробластів). Клініка: різке падіння гемоглобіну (на 20-40 г/л за кілька днів), ретикулоцити різко знижуються

Зміни кісткового мозку

Гіперплазія еритроїдного паростка — компенсаторна відповідь на гемоліз. Співвідношення еритроїдного та мієлоїдного паростка (E:M) змінюється з нормального 1:3-1:4 до 1:1 або навіть 2:1. Кістковий мозок гіперклітинний (80-100% cellularity замість 30-70%), переважають еритробласти на різних стадіях дозрівання. При тривалому гемолізі червоний кістковий мозок поширюється на трубчасті кістки (де зазвичай жовтий мозок), може виходити за межі кісткового мозку → екстрамедулярний гематопоез (печінка, селезінка, лімфовузли). У дітей тривалий гемоліз може викликати деформації кісток (особливо черепа та обличчя при таласеміях — "башт оподібний череп", виступання вилиць) через гіперплазію кісткового мозку та витончення кортикального шару кісток.

VIII.A. Мембранопатії: спадковий мікросфероцитоз (хвороба Мінковського-Шоффара)

Спадковий мікросфероцитоз (хвороба Мінковського-Шоффара) — найчастіша спадкова мембранопатія, гемолітична анемія, що виникає внаслідок генетичного дефекту білків цитоскелету мембрани еритроцита. Дефектна мембрана втрачає частину ліпідів → зменшується площа поверхні при збереженні об'єму → еритроцит набуває сферичної форми (сфероцит) → втрачає еластичність → не може пройти через вузькі синусоїди селезінки → гемоліз. Частота 1:2000-1:5000 населення у європейців, найчастіша спадкова гемолітична анемія в Європі.

Етіологія та генетика

Тип успадкування: У 75% випадків аутосомно-домінантний (один дефектний ген від одного з батьків достатній для розвитку хвороби, зазвичай один із батьків теж хворий). У 25% випадків аутосомно-рецесивний або de novo мутації (спонтанні мутації, обидва батьки здорові). При домінантному типі клінічна картина зазвичай легша або середньої тяжкості, при рецесивному — тяжча (обидва алелі дефектні).

Дефектні білки мембрани: Мутації в генах, що кодують білки цитоскелету еритроцита. Найчастіші: 1) Спектрин (α- або β-ланцюги) — ~25% випадків. Спектрин — головний структурний білок цитоскелету, тетрамер (2α + 2β ланцюги), формує сітку під мембраною, забезпечує еластичність. 2) Анкірин — ~50% випадків, найчастіша причина. Анкірин — білок-зчеплювач, з'єднує спектрин з інтегральним мембранним білком білком смуги 3 (band 3, аніонний транспортер). 3) Білок 4.1 — з'єднує спектрин з глікофорином (інший інтегральний білок мембрани). 4) Білок 4.2 — допоміжний білок, зв'язує анкірин з білком смуги 3. Кожен з цих дефектів призводит до порушення з'єднання цитоскелету з ліпідним бішаром мембрани → нестабільність мембрани.

Патогенез спадкового мікросфероцитозу

Картина крові

Картина крові при спадковому мікросфероцитозі має характерні особливості, що відрізняють його від інших гемолітичних анемій.

Анемія: Ступінь тяжкості варіює залежно від форми. Легка форма (50-60% випадків): гемоглобін 100-130 г/л, часто компенсований гемоліз (кістковий мозок повністю компенсує руйнування → гемоглобін нормальний, але є ретикулоцитоз та ознаки гемолізу). Середньої тяжкості (30-40%): гемоглобін 80-100 г/л, помірна анемія, періодичні гемолітичні кризи. Тяжка форма (5-10%): гемоглобін

Сфероцити: Основна діагностична ознака(але це є причиною гемолізу).Кількість сфероцитів варіює: при легких формах 20-30% еритроцитів, при тяжких >50-70%. Також присутні мікросфероцити (дуже маленькі сфероцити діаметром 3-4 мкм, кінцева стадія перед гемолізом).

Еритроцитарні індекси: MCV 70-85 фл (мікроцитоз або нижня межа норми), MCH 24-28 пг (нормальний або злегка знижений), MCHC 350-380 г/л (підвищений при нормі 320-360 г/л) — ключова діагностична ознака. MCHC підвищений лише при сфероцитозі та дегідратації еритроцитів, в більшості анемій MCHC нормальний або знижений. RDW (індекс анізоцитозу) підвищений 15-20% — виражений анізоцитоз (різні розміри еритроцитів: нормальні, сфероцити, мікросфероцити, ретикулоцити).

Ретикулоцитоз: 5-20% (гіперрегенераторна анемія). При легких формах з компенсованим гемолізом ретикулоцити можуть бути єдиною ознакою (гемоглобін нормальний, але ретикулоцити 8-12%). При апластичних кризах (інфекція парвовірусом В19) ретикулоцити падають

Інші зміни в мазку: Поліхромазія (сіро-блакитні еритроцити — ретикулоцити з РНК). Базофільна пунктація (зрідка). Нормобласти (ядерні еритробласти в периферичній крові при тяжких формах — ознака вираженої стимуляції еритропоезу). Лейкоцити та тромбоцити зазвичай нормальні (на відміну від панцитопенії при В12-дефіциті або апластичній анемії).

Лабораторні маркери гемолізу

Ознаки внутрішньоклітинного гемолізу (гемоліз відбувається в селезінці, детально див. розділ "Гемолітичні анемії: загальна характеристика"):

• Непрямий білірубін: 30-80 мкмоль/л (норма 3-17 мкмоль/л), підвищений через розпад гему в макрофагах селезінки
• ЛДГ: 300-600 МО/л (норма 120-240 МО/л), помірно підвищена
• Гаптоглобін: нормальний (0,5-2,0 г/л) або помірно знижений (0,3-0,8 г/л), але не різко знижений як при внутрішньосудинному гемолізі
• Гемоглобінурія та гемосидеринурія: відсутні (гемоліз внутрішньоклітинний, гемоглобін не потрапляє в плазму)
• Стеркобілін калу: підвищений (кал темний), уробілін сечі підвищений

Осмотична резистентність еритроцитів

Клінічні прояви

Клініка спадкового мікросфероцитозу включає загальні ознаки гемолітичної анемії та специфічні особливості.

Жовтяниця: внаслідок підвищення непрямого білірубіну(посилений гемоліз).

Спленомегалія

Анемічний синдром

Жовчнокам'яна хвороба

Гемолітичні та апластичні кризи

Гемолітична криза — епізод гострого посилення гемолізу, зазвичай провокується інфекціями (вірусні ГРВІ, грип), фізичним стресом, вагітністю. Клініка: раптове погіршення стану, посилення жовтяниці, темна сеча (підвищений уробілін, але не гемоглобінурія), біль у животі (збільшення селезінки), лихоманка, озноб. Лабораторно: різке зниження гемоглобіну (на 20-40 г/л за кілька днів), підвищення непрямого білірубіну до 100-150 мкмоль/л, ретикулоцитоз >20-30%. Лікування: гідратація, при тяжкій анемії (Hb

Апластична криза — тимчасова зупинка еритропоезу, найчастіше спричинена інфекцією парвовірусом В19 (вибірково уражує еритробласти). Найнебезпечніше ускладнення. Клініка: різке падіння гемоглобіну (на 30-50 г/л за 5-7 днів) без підвищення білірубіну (еритропоез зупинився → нові еритроцити не утворюються → гемоліз продовжується, але без компенсації). Ретикулоцити падають

Мегалобластична криза: Рідше ускладнення, розвивається при тривалому гемолізі та виснаженні запасів фолієвої кислоти. Інтенсивний еритропоез → підвищені потреби в фолатах (для синтезу ДНК) → при недостатньому надходженні з їжею розвивається дефіцит → мегалобластичні зміни в кістковому мозку. Лабораторно: MCV підвищується (макроцитоз на тлі мікроцитозу сфероцитів), можливі гіперсегментовані нейтрофіли. Профілактика: прийом фолієвої кислоти 1 мг/день у пацієнтів з частими кризами.

Діагностика

Діагноз спадкового мікросфероцитозу базується на комбінації клінічних, лабораторних та інструментальних даних.

Діагностичні критерії: 1) Сімейний анамнез — гемолітична анемія, жовтяниця, жовчнокам'яна хвороба, спленектомія у родичів (75% випадків). 2) Клінічні ознаки — жовтяниця, спленомегалія, анемія з дитинства або молодого віку. 3) Лабораторні ознаки — сфероцити в мазку крові (>10-20%), підвищений MCHC (>360 г/л), ретикулоцитоз (>5%), непрямий білірубін підвищений. 4) Знижена осмотична резистентність — специфічний тест, золотий стандарт діагностики. 5) Тест зв'язування еозин-5-малеїміду (EMA-тест) — сучасний flow cytometry метод, оцінює кількість білка смуги 3 на мембрані еритроцитів (при мікросфероцитозі знижена експресія) → чутливість >95%, специфічність >97%. 6) Генетичне тестування — виявлення мутацій в генах спектрину, анкірину тощо, але не рутинне (дороге, не завжди необхідне для діагнозу).

Диференційна діагностика: Сфероцити можуть виявлятись при аутоімунній гемолітичній анемії (АІГА) — набута форма, розвивається у дорослих, сфероцити формуються через опсонізацію антитілами IgG → макрофаги селезінки "відкушують" частини мембрани. Відмінності: АІГА — початок у дорослому віці, немає сімейного анамнезу, проба Кумбса позитивна (виявлення антитіл на еритроцитах) — ключова різниця (при спадковому мікросфероцитозі Кумбс негативний), часто є провокуючий фактор (інфекція, препарати, аутоімунні захворювання). Лікування АІГА — глюкокортикоїди, імуносупресанти, при спадковому мікросфероцитозі — спленектомія.

Лікування

Спленектомія — єдиний радикальний метод лікування спадкового мікросфероцитозу. Показання: середньо-тяжкі та тяжкі форми з Hb <100 г/л, часті гемолітичні кризи, потреба в трансфузіях, тяжка жовтяниця, затримка росту у дітей. Механізм ефекту: видалення селезінки → сфероцити більше не секвеструються та не гемолізуються в селезінці → тривалість життя еритроцитів збільшується з 10-30 днів до 50-80 днів → гемоліз різко зменшується → гемоглобін нормалізується у 90-95% пацієнтів. Після спленектомії сфероцити залишаються в крові (дефект мембрани не усувається), але гемолізу немає (немає органу, де вони застрягають). Вік для спленектомії: краще після 5-6 років (до цього віку високий ризик важких інфекцій після спленектомії).При легких формах (Hb >110 г/л, рідкі кризи) спленектомія не показана — ризики операції перевищують користь. Консервативне лікування: фолієва кислота 1 мг/день (профілактика мегалобластичних кризів), трансфузії еритроцитарної маси при тяжких кризах, лікування ускладнень (холецистектомія при жовчнокам'яній хворобі).

Клінічний випадок — спадковий мікросфероцитоз з гемолітичною кризою:

AI-powered

Клінічний випадок — спадковий мікросфероцитоз з гемолітичною кризою:

AI-powered

Клінічний випадок — спадковий мікросфероцитоз з гемолітичною кризою:

AI-powered

Клінічний випадок — спадковий мікросфероцитоз з гемолітичною кризою:

AI-powered

Клінічний випадок — спадковий мікросфероцитоз з гемолітичною кризою:

Скарги та анамнез: Юнак 17 років звернувся зі скаргами на посилення жовтяниці протягом тижня, слабкість, темний колір сечі. З анамнезу: з дитинства періодична жовтяниця (посилюється при застуді, стресі), батьки завжди казали "така особливість організму". Тиждень тому переніс ГРВІ з високою температурою, приймав жарознижувальні. Сімейний анамнез: у батька також "періодична жовтяниця", дядькові зробили операцію "видалили селезінку" через "проблеми з кров'ю". Фізичне навантаження переносить нормально, але швидше втомлюється ніж однолітки. Ніколи детально не обстежувався.

Об'єктивно: Шкіра та склери помірно іктеричні (жовті). Слизові бліді. ЧСС 94/хв, АТ 115/70 мм рт.ст. Живіт м'який, печінка не збільшена, селезінка пальпується на 3 см нижче реберної дуги, щільна, безболісна. Периферичні лімфовузли не збільшені. Без особливостей з боку інших систем.

Лабораторні дані (загальний аналіз крові):

• Гемоглобін — 96 г/л (норма 130-160 г/л) — помірна анемія
• Еритроцити — 3,4×10¹²/л (норма 4,0-5,5×10¹²/л) — знижені
• MCV — 78 фл (норма 80-100 фл) — мікроцитоз (нижче норми!)
• MCH — 28 пг (норма 27-31 пг) — нормальний
• MCHC — 365 г/л (норма 320-360 г/л) — ПІДВИЩЕНИЙ! Ключова діагностична ознака
• Кольоровий показник — 0,96 (норма 0,85-1,05) — нормохромія
• RDW — 18% (норма 11-15%) — виражений анізоцитоз
• Ретикулоцити — 14% (норма 0,5-2%) — різке підвищення (гіперрегенераторна анемія)
• Лейкоцити — 8,5×10⁹/л (норма 4-9×10⁹/л) — нормальні
• Тромбоцити — 245×10⁹/л (норма 150-400×10⁹/л) — нормальні

Біохімічні показники:

• Непрямий білірубін — 62 мкмоль/л (норма 3-17 мкмоль/л) — різко підвищений
• Прямий білірубін — 8 мкмоль/л (норма 0-5 мкмоль/л) — в межах норми
• Загальний білірубін — 70 мкмоль/л
• ЛДГ — 520 МО/л (норма 120-240 МО/л) — підвищена (гемоліз)
• Гаптоглобін — 0,6 г/л (норма 0,3-2,0 г/л) — помірно знижений (внутрішньоклітинний гемоліз)
• АЛТ — 32 МО/л, АСТ — 28 МО/л (норма <40) — печінка не уражена
• Сироваткове залізо — 18 мкмоль/л (норма 9-27) — нормальне
• Феритин — 85 мкг/л (норма 30-300) — нормальний (виключає залізодефіцит)

Мікроскопія мазка крові: Виражений анізоцитоз. Багато сфероцитів (~30-40% еритроцитів) — маленькі, круглі, густо забарвлені клітини без центрального просвітлення. Мікросфероцити (дуже маленькі сфероцити 3-4 мкм). Виражена поліхромазія (молоді еритроцити сіро-блакитного кольору). Поодинокі нормобласти (ядерні еритробласти — ознака інтенсивного еритропоезу). Лейкоцити та тромбоцити без змін.

Спеціальні тести:

• Осмотична резистентність еритроцитів: Початок гемолізу при 0,65% NaCl (норма 0,48%), повний гемоліз при 0,55% NaCl (норма 0,40%) → різко знижена резистентність
• Проба Кумбса (прямий антиглобуліновий тест): Негативна (виключає аутоімунну гемолітичну анемію)
• УЗД черевної порожнини: селезінка 14×6 см (збільшена), печінка нормальних розмірів, жовчний міхур без каменів (поки що)

Патофізіологічний аналіз: У пацієнта класична картина спадкового мікросфероцитозу (хвороби Мінковського-Шоффара) з гемолітичною кризою. Діагностичні ознаки: 1) Сімейний анамнез — батько з жовтяницею, дядько після спленектомії (типово для спадкового захворювання з аутосомно-домінантним успадкуванням). 2) Хронічна жовтяниця з дитинства з періодичним посиленням при інфекціях (гемолітичні кризи). 3) Спленомегалія — селезінка +3 см (місце гемолізу сфероцитів). 4) Характерна картина крові: а) Помірна анемія (Hb 96 г/л) з гіперрегенерацією (ретикулоцити 14% — кістковий мозок активно компенсує гемоліз). б) MCHC підвищений 365 г/л — КЛЮЧОВА ознака сфероцитозу (при більшості анемій MCHC нормальний або знижений). в) MCV 78 фл (мікроцитоз) — типово для сфероцитів (втрата мембрани → менший об'єм). г) RDW 18% — виражений анізоцитоз (різні еритроцити: нормальні, сфероцити, мікросфероцити, ретикулоцити). 5) Мікроскопія — 30-40% сфероцитів (круглі, без центрального просвітлення, густо забарвлені). 6) Знижена осмотична резистентність — гемоліз при 0,65% NaCl (норма 0,48%) — діагностичний тест, підтверджує сфероцитоз (сфероцити вже "надуті" → не можуть набухати → швидко лопаються в гіпотонічному розчині). 7) Проба Кумбса негативна — виключає аутоімунну анемію (головна альтернатива при сфероцитах). 8) Ознаки внутрішньоклітинного гемолізу: непрямий білірубін 62 мкмоль/л (розпад гему в селезінці), ЛДГ 520 МО/л, гаптоглобін помірно знижений 0,6 г/л (немає масивного внутрішньосудинного гемолізу). 9) Залізо та феритин нормальні — виключає залізодефіцитну анемію (диференційний діагноз при мікроцитозі). Патогенез (детально див. розділ "Патогенез спадкового мікросфероцитозу"): Генетичний дефект білків мембрани (найімовірніше анкірин або спектрин) → нестабільність мембрани → втрата ліпідів при циркуляції → площа мембрани зменшується → формування сфероцитів → втрата еластичності → затримка в синусоїдах селезінки → гемоліз (тривалість життя ~20-30 днів замість 120). Гемолітична криза: Провокована ГРВІ (інфекція посилює гемоліз через активацію імунної системи, лихоманку, метаболічний стрес) → різке посилення руйнування сфероцитів → погіршення анемії (Hb впав на 20-30 г/л), посилення жовтяниці (білірубін 62 мкмоль/л), ретикулоцити 14% (кістковий мозок намагається компенсувати). Відсутність гемоглобінурії та нормальний гаптоглобін підтверджують внутрішньоклітинний тип гемолізу.

Діагноз: Спадковий мікросфероцитоз (хвороба Мінковського-Шоффара), середньої тяжкості, з гемолітичною кризою. Анемія помірного ступеня (Hb 96 г/л), гіперрегенераторна. Спленомегалія.

Тактика: Гостра фаза (гемолітична криза): Гідратація (інфузія фізрозчину для підтримки ОЦК та функції нирок), моніторинг гемоглобіну щодня. При подальшому падінні Hb <70 г/л або погіршенні стану — трансфузія еритроцитарної маси. Фолієва кислота 5 мг/день (підвищені потреби при інтенсивному еритропоезі). Симптоматична терапія (жарознижувальні при потребі). Криза зазвичай минає через 7-10 днів після одужання від ГРВІ. Довгострокова тактика: Консульт

VIII.B. Мембранопатії: спадковий овалоцитоз (еліптоцитоз)

Спадковий овалоцитоз (еліптоцитоз) — спадкова мембранопатія, що характеризується наявністю >25% овальних або еліптичних еритроцитів.На відміну від мікросфероцитозу, перебіг зазвичай безсимптомний або з легким гемолізом — у 90% випадків пацієнти не мають клінічних проявів, діагноз встановлюється випадково при рутинному аналізі крові.

Етіологія та генетика

Тип успадкування: Переважно аутосомно-домінантний (як і мікросфероцитоз), рідше аутосомно-рецесивний. При домінантному типі один дефектний ген достатній для появи овалоцитів, але клінічні прояви зазвичай відсутні (компенсований гемоліз). При рецесивному типі (обидва гени дефектні, гомозиготи або складні гетерозиготи) можливі тяжчі форми з вираженим гемолізом (спадковий пікноцитоз — рідкісний варіант з тяжкою анемією).

Дефектні білки: Мутації в тих самих генах, що й при мікросфероцитозі, але інші типи мутацій. Найчастіші: 1) α-Спектрин (ген SPTA1) — ~65% випадків. Мутації порушують самоасоціацію спектрину (з'єднання димерів α/β-спектрину в тетрамери). Нормальний цитоскелет — це сітка з тетрамерів спектрину, при дефекті утворюються переважно димери → слабша сітка. 2) β-Спектрин (ген SPTB) — ~30% випадків. Також порушення самоасоціації або з'єднання з білком 4.1. 3) Білок 4.1 (ген EPB41) — ~5% випадків. Білок 4.1 зв'язує спектрин з глікофорином (інтегральний білок мембрани), при дефіциті цитоскелет слабо прикріплений до мембрани в деяких місцях. 4) Глікофорин C (ген GYPC) — рідко, переважно в африканських популяціях (часто поєднується з малярійним захистом).

Патогенез спадкового овалоцитозу

Картина крові

Діагностичною ознакою є виявлення овалоцитів при мікроскопії мазка крові.

Овалоцити (еліптоцити): критерій діагнозу: >25% овальних або еліптичних еритроцитів у мазку крові (у здорових людей може бути до 15% овалоцитів, при овалоцитозі 25-90%). Форма: подовжені еритроцити овальної або еліптичної форми, довжина 9-12 мкм, ширина 5-6 мкм (співвідношення довжини до ширини >1,5:1). Центральне просвітлення зберігається (на відміну від сфероцитів) — при забарвленні видно світлу зону в центрі клітини. Забарвлення нормохромне (рівномірно рожеве), не гіпохромне як при залізодефіциті. Варіанти форми: класичні еліпси (сигароподібні клітини), овали, паличкоподібні форми. При тяжких формах можуть бути фрагменти (шизоцити), пікноцити.

Еритроцитарні індекси: Зазвичай нормальні — відрізняє від мікросфероцитозу. MCV 80-100 фл (нормоцитоз), MCH 27-31 пг (нормальний), MCHC 320-360 г/л (нормальний) — ключова відмінність від мікросфероцитозу, де MCHC підвищений (350-380 г/л). Овалоцити не втрачають об'єм та не змінюють концентрацію гемоглобіну. RDW (індекс анізоцитозу) може бути нормальним або злегка підвищеним (13-16%).

Гемоглобін та еритроцити: У більшості випадків (90%) абсолютно нормальні — Hb 130-160 г/л (чоловіки), 120-140 г/л (жінки), еритроцити 4,0-5,5×10¹²/л. Компенсований гемоліз без анемії. При помірних формах (8-9%) Hb на нижній межі норми або легка анемія (Hb 110-130 г/л). При тяжких формах (1-2%) виражена анемія (Hb 70-100 г/л).

Ретикулоцити: У більшості випадків нормальні (0,5-2%) — немає потреби в компенсації. При помірних формах 2-5%, при тяжких >5-15% (гіперрегенераторна анемія). Це головна відмінність від мікросфероцитозу, де ретикулоцити завжди підвищені (5-20%) навіть при легких формах.

Інші зміни: Лейкоцити та тромбоцити нормальні. Поліхромазія відсутня або мінімальна (тільки при тяжких формах з вираженим ретикулоцитозом). Базофільна пунктація, тільця Жоллі, кільця Кебота — відсутні (на відміну від тяжких гемолітичних анемій).

Лабораторні маркери гемолізу

У більшості випадків маркери гемолізу відсутні (компенсований стан без клінічно значущого гемолізу):

• Непрямий білірубін: Нормальний (3-17 мкмоль/л) у 90% випадків. При помірних формах 20-40 мкмоль/л (легке підвищення), при тяжких 40-80 мкмоль/л
• ЛДГ: Нормальна (120-240 МО/л) або злегка підвищена (250-350 МО/л при помірних формах)
• Гаптоглобін: Нормальний (0,5-2,0 г/л) у більшості випадків, злегка знижений при помірних формах
• Тип гемолізу: Якщо присутній — внутрішньоклітинний (у селезінці), як при мікросфероцитозі. Гемоглобінурії немає

Клінічні прояви

Клініка овалоцитозу принципово відрізняється від мікросфероцитозу відсутністю або мінімальністю симптомів у переважної більшості пацієнтів.

Безсимптомний перебіг (90% випадків): Діагноз зазвичай випадкова знахідка при рутинному аналізі крові (профогляд, донорство, обстеження з іншої причини). Пацієнти не мають жодних скарг, гемоглобін нормальний, фізична активність не обмежена.

Легкий гемоліз (8-9% випадків): Помірна жовтяниця (може посилюватись при інфекціях, фізичному стресі). Гемоглобін на нижній межі норми, періодична слабкість. Селезінка може бути злегка збільшена (+1-2 см з-під краю). Можливі рідкі гемолітичні кризи при інфекціях (механізм аналогічний мікросфероцитозу).

Тяжкий гемоліз — спадковий пікноцитоз (1-2% випадків): Рідкісна форма, гомозиготи або складні гетерозиготи. Клініка з народження: тяжка анемія (Hb 60-90 г/л), виражена жовтяниця, спленомегалія з раннього віку, затримка фізичного розвитку. Часті гемолітичні кризи, потреба в трансфузіях еритроцитарної маси. Ускладнення: жовчнокам'яна хвороба у дітей, перевантаження залізом при множинних трансфузіях, гіперспленізм. Лікування: спленектомія (може значно зменшити гемоліз, але не усуває повністю), підтримуюча терапія (фолієва кислота, трансфузії при потребі), хелатори заліза при гемосидерозі.

Діагностика

Діагноз базується на виявленні характерних овалоцитів при мікроскопії мазка крові.

Діагностичні критерії: 1) >25% овалоцитів у мазку крові — основний критерій. У здорових може бути до 15%, при овалоцитозі зазвичай 40-90%. 2) Сімейний анамнез — аутосомно-домінантне успадкування, овалоцити у родичів (часто безсимптомні). 3) Відсутність анемії у більшості випадків — Hb нормальний, ретикулоцити нормальні (відрізняє від інших гемолітичних анемій). 4) Нормальні еритроцитарні індекси — MCV, MCH, MCHC нормальні (відрізняє від мікросфероцитозу, де MCHC підвищений, та від залізодефіциту, де MCV знижений). 5) Нормальна осмотична резистентність — тест показує нормальні результати (відрізняє від мікросфероцитозу, де різко знижена). Гемоліз починається при 0,45-0,48% NaCl (норма), завершується при 0,38-0,42% (норма).

Лікування та прогноз

Більшість пацієнтів не потребують лікування — при безсимптомному перебігу (90% випадків) тактика спостереження. Рекомендації: 1) Інформування пацієнта про доброякісний характер захворювання. 2) Генетичне консультування (50% ризик передачі дітям при аутосомно-домінантному типі, але зазвичай також безсимптомні). 3) Уникати тривалого приймання препаратів, що можуть посилити гемоліз (оксиданти). 4) Періодичні огляди (кожні 2-3 роки) — загальний аналіз крові, білірубін (контроль можливого прогресування).

При легких формах з мінімальним гемолізом: Консервативна терапія. Фолієва кислота 1 мг/день профілактично (попередження виснаження запасів при підвищеному еритропоезі, хоча ретикулоцитоз зазвичай мінімальний). При гемолітичних кризах (провокуються інфекціями) — підтримуюча терапія (гідратація, моніторинг Hb), рідко потрібні трансфузії. Спленектомія не показана (гемоліз незначний, ризики операції перевищують користь). Жовчнокам'яна хвороба (якщо розвивається) — лікування за загальними принципами (холецистектомія при симптомах).

При тяжких формах (спадковий пікноцитоз): Спленектомія може розглядатись при тяжкій анемії (Hb 5-6 років (як при мікросфероцитозі). Вакцинація перед спленектомією обов'язкова (пневмокок, менінгокок, Haemophilus influenzae). Трансфузії еритроцитарної маси — при тяжких кризах або Hb

IX. Ферментопатії: дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФД)

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФД, G6PD deficiency) — спадкова ферментопатія, гемолітична анемія внаслідок генетичного дефекту ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази — ключового ферменту пентозофосфатного шляху. Дефіцит Г6ФД → зниження продукції NADPH → недостатність відновленого глутатіону → неможливість захистити еритроцит від окисного стресу → при дії оксидантів виникає денатурація гемоглобіну та пошкодження мембрани → гемоліз (переважно внутрішньосудинний).

Етіологія та генетика

Тип успадкування: X-зчеплений рецесивний. Ген G6PD розташований на Х-хромосомі (локус Xq28). Чоловіки (XY) — гемізиготи, мають одну Х-хромосому → якщо ген дефектний, розвивається повний фенотип. Жінки (XX) — можуть бути гомозиготами (обидві Х-хромосоми дефектні — рідко) або гетерозиготами (одна нормальна, одна дефектна). Гетерозиготи зазвичай безсимптомні через ліонізацію (інактивація Х-хромосоми) — в різних еритроцитах активна різна Х-хромосома → мозаїцизм популяції еритроцитів. При несприятливій ліонізації (більшість клітин має активну дефектну Х-хромосому) можливі клінічні прояви у жінок-гетерозигот.

Схема метаболізму гемоглобіну - фізіологічний внутрішньоклітинний гемоліз

Класифікація ВООЗ за активністю ферменту: Клас I — тяжкий дефіцит (

Так званні bite-cells(надкусані клітини) в мазку крові при дефіциті глюкозо-6-фосфат дегідрогенази

Патогенез дефіциту Г6ФД та гемолізу

Клінічні варіанти

Безсимптомні носії (70-80% пацієнтів з Class III): Між кризами абсолютно здорові — немає анемії, жовтяниці, спленомегалії. Гемоглобін нормальний, ретикулоцити нормальні (0,5-2%).

Гостра гемолітична криза: Розвивається через 24-72 години після дії провокуючого фактора. Клінічні прояви: темна сеча (гемоглобінурія), жовтяниця, анемічний синдром (блідість, слабкість, задишка, тахікардія), біль у животі та спині, можлива лихоманка.

Неонатальна жовтяниця: Виражена жовтяниця в перші 2-3 дні життя через гемоліз у поєднанні з незрілістю систем кон'югації білірубіну. Непрямий білірубін >250-300 мкмоль/л (критичний рівень для ядерної жовтяниці).

Хронічна несфероцитарна гемолітична анемія (Class I): Постійний гемоліз з дитинства без провокуючих факторів. Клініка: хронічна анемія (Hb 70-100 г/л), жовтяниця (непрямий білірубін 40-80 мкмоль/л), спленомегалія, ретикулоцитоз 8-15%.

Картина крові

Міжкризовий період (Class III): Абсолютно нормальна картина крові — Hb 130-160 г/л (чоловіки), 120-140 г/л (жінки), MCV 80-100 фл, MCHC 320-360 г/л, ретикулоцити 0,5-2%. Мікроскопія: нормальні еритроцити без аномалій. Тільця Гейнца відсутні.

Під час гемолітичної кризи: Анемія: Hb 60-100 г/л (помірна криза) або

Тільця Гейнца: Виявляються тільки на ранніх стадіях кризи (перші 24-48 годин). Гранули денатурованого гемоглобіну діаметром 1-3 мкм, розташовані ексцентрично. НЕ видимі при звичайному забарвленні Романовського-Гімзи. Супервітальне забарвлення: метиловий фіолетовий, бриліантовий крезиловий синім → тільця забарвлюються у темно-синій або фіолетовий колір. Кількість: 1-10 тілець в одному еритроциті, виявляються в 20-80% еритроцитів на піку кризи. Динаміка: максимальна кількість у перші 1-2 дні кризи, потім швидко зникають → на 3-5 день можуть вже не виявлятись.

"Надкушені" еритроцити (bite cells, blister cells): Еритроцит з дефектом краю, ніби відкушеним (виглядає як півмісяць або клітина з виїмкою). Утворюються після проходження через селезінку. Виявляються при звичайному забарвленні Романовського-Гімзи. Кількість: 5-30% еритроцитів на 2-4 день кризи (після зникнення тілець Гейнца). Також можуть виявлятись фрагменти еритроцитів (шизоцити) при тяжкому гемолізі.

Інші зміни: Поліхромазія (сіро-блакитні еритроцити — ретикулоцити з РНК) пропорційна ретикулоцитозу. Нормобласти можуть з'являтись при дуже тяжкій анемії (Hb

При хронічній несфероцитарній формі (Class I): Постійна помірна анемія (Hb 80-100 г/л), ретикулоцитоз 5-15%, нормоцитоз або макроцитоз, поліхромазія. Тільця Гейнца можуть виявлятись навіть без провокації. Мікроскопія: еритроцити нормальної форми (НЕ сфероцити).

Діагностика

Визначення активності G6PD — золотий стандарт діагностики. Методи: 1) Кількісний тест (спектрофотометричний аналіз) — вимірюється швидкість утворення NADPH. Результат: активність G6PD в МО/г Hb. Норма: 7-10 МО/г Hb. Дефіцит: НЕ в гострому періоді гемолітичної кризи (перші 2-3 тижні). Причина: під час кризи руйнуються переважно старі еритроцити з низькою активністю, залишаються молоді ретикулоцити з відносно високою активністю → хибнонегативний результат. Оптимальний час: через 2-3 місяці після кризи або до кризи.

Генетичне тестування: Секвенування гена G6PD (локус Xq28) — виявляє конкретну мутацію. Показання: підтвердження діагнозу при сумнівних результатах (жінки-гетерозиготи, тестування під час кризи), визначення варіанту G6PD, пренатальна діагностика, носійство у жінок.

Профілактика гемолітичних криз

Критично важливо уникати оксидантів (випливає з патогенезу — відсутність захисту від окисного стресу). Основні препарати, які протипоказані: протималярійні (примахін, памахін — найнебезпечніші), сульфаніламіди (сульфаметоксазол, дапсон, сульфасалазин), нітрофурантоїн, хлорамфенікол, аспірин у високих дозах (>3 г/день). При інфекціях — своєчасне лікування (активовані лейкоцити виділяють АФК). Пацієнти повинні бути проінформовані про дефіцит та завжди попереджати лікарів перед призначенням нових препаратів.

Диференційна діагностика

Дефіцит піруваткінази (ПК): Порушення гліколізу → недостатність АТФ → хронічний гемоліз (на відміну від епізодичного при G6PD). Аутосомно-рецесивний тип успадкування → хворіють чоловіки та жінки однаково. Клініка: хронічна гемолітична анемія з дитинства, спленомегалія, жовтяниця. Провокуючих факторів немає (гемоліз постійний). Тільця Гейнца відсутні. Діагноз: визначення активності піруваткінази (знижена

Аутоімунна гемолітична анемія (АІГА): Набута форма, розвивається у дорослих. Антитіла проти власних еритроцитів → гемоліз. Відмінності: вік початку — дорослі (30-60 років), G6PD — зазвичай діти/молоді; сімейний анамнез відсутній (набута); проба Кумбса позитивна (при G6PD негативна).

IX. Таласемії

Таласемії — спадкові гемоглобінопатії внаслідок порушення синтезу (кількісний дефект) нормальних ланцюгів глобіну. На відміну від серпоподібноклітинної анемії (якісний дефект), при таласеміях структура ланцюгів нормальна, але їх синтезується недостатньо. Результат: дисбаланс синтезу α- та β-ланцюгів → надлишок непарних ланцюгів → преципітація → пошкодження еритроцитів → неефективний еритропоез + гемоліз.

Нормальна структура гемоглобіну

Нормальний гемоглобін дорослих — тетрамер з 4 глобінових ланцюгів (2α + 2β) та 4 молекул гему. Типи: HbA (α₂β₂) — 97%, основний; HbA₂ (α₂δ₂) — 2-3%; HbF (α₂γ₂) —

β-Таласемія: патогенез

Генетика: Мутації в гені HBB → зниження (β⁺) або повна відсутність (β⁰) синтезу β-ланцюгів. Генотипи: β-таласемія minor (гетерозигота, один ген дефектний) — носійство, безсимптомне; β-таласемія major (хвороба Кулі, гомозигота β⁰/β⁰) — обидва гени дефектні, тяжка анемія; β-таласемія intermedia (β⁺/β⁺ або β⁺/β⁰) — помірна анемія. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

α-Таласемія: патогенез

Генетика: Найчастіше делеції (видалення) генів α-глобіну. У людини 4 α-гени (по 2 на кожній хромосомі 16). Тяжкість залежить від кількості видалених генів: 1 ген видалений (-α/αα) — безсимптомне носійство; 2 гени видалені (-α/-α або --/αα) — α-таласемія minor, легка анемія; 3 гени видалені (--/-α) — хвороба HbH, помірна-тяжка анемія; 4 гени видалені (--/--) — Hb Barts, летальна форма (загибель плода внутрішньоутробно або відразу після народження).

Картина крові

β-Таласемія major: Тяжка анемія (Hb 40-70 г/л). Виражений мікроцитоз (MCV 50-70 фл) та гіпохромія (MCH 18-24 пг). Ретикулоцитоз 5-15% (неефективний еритропоез → менше ніж очікується). Мікроскопія: мішеневидні клітини (кодоцити) — 20-50% еритроцитів, виражений анізоцитоз та пойкілоцитоз, базофільна пунктація (агреговані рибосоми від прискореного еритропоезу), нормобласти в периферичній крові.

β-Таласемія minor: Легка анемія (Hb 100-120 г/л) або норма. Мікроцитоз непропорційний анемії (MCV 60-75 фл при майже нормальному Hb — ключова ознака носійства). Мішеневидні клітини (3,5% (норма 2-3%) + HbF 1-5%.

α-Таласемія (хвороба HbH): Помірна анемія (Hb 70-100 г/л). Мікроцитоз (MCV 60-75 фл), гіпохромія. Мікроскопія: мішеневидні клітини, при спеціальному забарвленні (бриліантовий крезиловий синій) виявляються включення HbH — множинні дрібні гранули (преципітовані тетрамери β₄), що надають еритроциту вигляд "м'яча для гольфу".

Еритроцити з HbH гемоглобіном - м'ячі для гольфу

Клінічні прояви

β-Таласемія major (хвороба Кулі): Прояви з 3-6 місяців життя (коли HbF замінюється на HbA). Тяжка анемія, деформації кісток ("вежоподібний" череп, виступання лобних і тім'яних горбів, гіпертрофія верхньої щелепи з протрузією зубів — "обличчя гризуна"), гепатоспленомегалія, гемосидероз органів (кардіоміопатія, цироз печінки, діабет, гіпогонадізм).

β-Таласемія minor: Зазвичай безсимптомна. Легка втома можлива. Критично важливо: НЕ призначати препарати заліза (випливає з патогенезу — підвищене всмоктування заліза через високий еритропоетин та низький гепсидін). Хибна діагностика як залізодефіцитна анемія → призначення заліза → ризик вторинного гемосидерозу (депонування заліза в печінці, серці, підшлунковій залозі). Залізо треба призначати ТІЛЬКИ при підтвердженому дефіциті (феритин

Діагностика

β-Таласемія minor: HbA₂ >3,5% (діагностичний критерій), HbF 1-5%, феритин нормальний або підвищений, сироваткове залізо нормальне. β-Таласемія major: HbF 30-90%, HbA₂ підвищений, виражена мікроцитарна анемія з характерною морфологією (мішеневидні клітини, базофільна пунктація, нормобласти).

Диференційна діагностика

Таласемія vs залізодефіцитна анемія — найважливіша диференціація (обидві мікроцитарні гіпохромні). Ключові відмінності: 1) Феритин: при таласемії нормальний або підвищений (>50-100 мкг/л), при ЗДА знижений (3,5%), при ЗДА нормальний або знижений. 4) Мікроцитоз непропорційний анемії: при таласемії minor MCV може бути 60-70 фл при Hb 110-120 г/л (різке зниження MCV при легкій анемії), при ЗДА MCV знижується пропорційно тяжкості анемії. 5) RBC count: при таласемії нормальна або навіть підвищена (багато маленьких клітин), при ЗДА знижена.

X. Гемоглобінопатії: серпоподібноклітинна анемія

Серпоподібноклітинна анемія — спадкова гемоглобінопатія внаслідок заміни валіну на глутамінову кислоту в β-ланцюгу глобіну → утворення аномального гемоглобіну S (HbS). При гіпоксії HbS полімеризується → деформація еритроцита (серповидна форма) → порушення реології крові та гемоліз.

Етіологія та генетика

Генетика: Мутація в гені HBB (хромосома 11) — заміна нуклеотиду GAG на GTG → заміна глутамінової кислоти на валін у 6 положенні β-ланцюга → HbS (α₂β₂ˢ). Тип успадкування: аутосомно-рецесивний. Гомозиготи (HbSS) — тяжка форма (серпоподібноклітинна анемія). Гетерозиготи (HbAS) — носійство (серпоподібноклітинна ознака), зазвичай безсимптомне, прояви тільки при екстремальній гіпоксії (висотна хвороба, глибоководне пірнання).

Патогенез серпоподібноклітинної анемії

Картина крові

Анемія: Hb 60-90 г/л (гомозиготи HbSS), еритроцити знижені. Еритроцитарні індекси: MCV 80-95 фл (нормоцитоз), MCHC нормальний або дещо підвищений (330-370 г/л) — нормохромна анемія. Ретикулоцитоз: 10-25% (виражений). Мікроскопія: дрепаноцити (серповидні клітини) — еритроцити серповидної або банановидної форми (5-50% клітин), мішеневидні клітини (кодоцити) — 10-30%, тільця Жоллі (після аутоспленектомії), базофільна пунктація, поліхромазія (від ретикулоцитозу). Лейкоцитоз: 12-20×10⁹/л (хронічна стимуляція кровотворення). Тромбоцити: нормальні або підвищені (400-600×10⁹/л).

Клінічні прояви

Прояви з 4-6 місяців життя (коли HbF замінюється на HbS).

Вазооклюзивні кризи (найчастіша клінічна проблема): Гострі епізоди болю в кістках, суглобах, животі внаслідок ішемії. Провокуючі фактори: інфекції, дегідратація, холод, фізичний стрес, гіпоксія. Гострий грудний синдром (окклюзія легеневих судин), інсульти (5-10% дітей), інфаркти кісток та суглобів.

Хронічна гемолітична анемія: Постійна анемія, жовтяниця, спленомегалія (у дітей, потім аутоспленектомія).

Інфекційні ускладнення: Підвищена схильність до інфекцій (функціональна аспленія), сепсис, менінгіт, остеомієліт.

Хронічне ураження органів: Нирки (гломерулосклероз, хронічна ниркова недостатність), легені (легенева гіпертензія), сітківка (ретинопатія), кістки (аваскулярний некроз головки стегнової кістки).

Діагностика

Мікроскопія мазка крові: дрепаноцити, мішеневидні клітини, тільця Жоллі. Тест на серповидність: додавання відновника (метабісульфіт натрію) до крові → індукція гіпоксії in vitro → поява серповидних клітин під мікроскопом (позитивний у HbSS та HbAS). Електрофорез гемоглобіну — діагностичний стандарт: HbS мігрує повільніше за HbA. У гомозигот HbSS: 80-95% HbS, 2-20% HbF (компенсаторно підвищений), HbA відсутній. У гетерозигот HbAS (носіїв): 40-45% HbS, 55-60% HbA. Генетичне тестування: підтвердження мутації в гені HBB.

Профілактика вазооклюзивних криз

Критично важливо уникати провокуючих факторів (випливає з патогенезу — полімеризація HbS при гіпоксії та дегідратації). Уникати: гіпоксії, дегідратації (достатнє споживання рідини), переохолодження, надмірних фізичних навантажень. При інфекціях — своєчасне лікування (інфекція провокує кризи). Пацієнти повинні бути проінформовані про ці фактори ризику.

Диференційна діагностика

Інші причини серповидних клітин: HbSC disease (компаунд-гетерозиготи HbS/HbC) — легший перебіг, Hb 100-120 г/л, менше дрепаноцитів. HbS/β-таласемія — поєднання HbS з таласемією, проміжна тяжкість. Відмінність від інших гемолітичних анемій: характерна морфологія (дрепаноцити), вазооклюзивні кризи, електрофорез гемоглобіну (HbS).

XII. Набуті гемолітичні анемії: аутоімунна гемолітична анемія

Аутоімунна гемолітична анемія (АІГА) — група набутих гемолітичних анемій (загальні ознаки гемолізу див. розділ "Гемолітичні анемії: загальна характеристика"), що виникають внаслідок утворення аутоантитіл проти антигенів власних еритроцитів. На відміну від спадкових гемолітичних анемій (мембранопатії, ферментопатії, гемоглобінопатії), де дефект знаходиться в еритроциті, при АІГА еритроцити нормальні, але імунна система хибно розпізнає їх як чужорідні → продукує антитіла → руйнування. Частота 1-3 на 100 000 населення на рік, жінки хворіють частіше (2-3:1). Може виникнути в будь-якому віці, пік у дорослих 50-70 років.

Етіологія та класифікація

Причини утворення аутоантитіл: 1) Ідіопатична (первинна) АІГА — 50% випадків, причина невідома, порушення імунної толерантності. 2) Вторинна АІГА — 50%, асоційована з: а) Лімфопроліферативними захворюваннями (хронічний лімфолейкоз найчастіше, лімфоми, множинна мієлома) — патологічні В-лімфоцити продукують аутоантитіла. б) Аутоімунними захворюваннями (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, виразковий коліт). в) Інфекціями (мікоплазма, вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус) — механізм молекулярної мімікрії (антигени мікроба схожі на еритроцитарні → перехресна реакція). г) Ліками (α-метилдопа, пеніцилін, цефалоспорини) — гаптеновий механізм (препарат адсорбується на мембрані → антитіла проти препарату атакують еритроцит).

Класифікація за типом антитіл (критично для патогенезу): 1) Тепловоантитільна АІГА — 70-80% випадків. Антитіла класу IgG, максимально активні при 37°C (температура тіла). 2) Холодовоантитільна АІГА — 15-25% випадків. Антитіла класу IgM, максимально активні при 4-18°C (низькі температури). 3) Змішані форми — рідко, IgG + IgM. Розділення на теплові/холодові критично важливе, оскільки механізми гемолізу та лікування різні.

Патогенез тепловоантитільної АІГА

Патогенез холодовоантитільної АІГА

Картина крові

Тепловоантитільна АІГА: Нормохромна нормоцитарна анемія (MCV 80-100 фл, MCHC 320-360 г/л). Ступінь анемії варіабельний — від легкої (Hb 100-110 г/л) до тяжкої (Hb Ретикулоцитоз виражений (10-30%) — гіперрегенераторна анемія. Мікроскопія: сфероцити (20-50% еритроцитів) — ключова морфологічна ознака, аналогічні спадковому мікросфероцитозу (див. розділ VIII.A), але механізм утворення інший. Поліхромазія виражена. WBC та тромбоцити зазвичай нормальні (якщо тільки не вторинна при СЧВ з панцитопенією).

Холодовоантитільна АІГА: Нормохромна нормоцитарна анемія (зазвичай легка-помірна, Hb 90-110 г/л). Ретикулоцитоз помірний (5-15%). Мікроскопія: аглютинація еритроцитів — характерна ознака (еритроцити склеєні в групи, особливо якщо кров охолодилась при взятті). Сфероцити менш виражені або відсутні. Важливо: При взятті крові в холодну пробірку аглютинація посилюється → псевдопідвищення MCV (аналізатор сприймає агрегат як один великий еритроцит). Для точного аналізу кров треба тримати теплою (37°C).

Проба Кумбса (антиглобуліновий тест)

Проба Кумбса — головний діагностичний тест АІГА, виявляє антитіла та/або комплемент на поверхні еритроцитів. Пряма проба Кумбса (ПАТ) — виявлення IgG та C3d на еритроцитах пацієнта. Методика: еритроцити пацієнта відмивають від плазми → додають реактив Кумбса (антиIgG та/або антиC3d, отримані від кролика/кози) → якщо на еритроцитах є IgG або C3d, реактив зв'язується з ними → аглютинація (видно макроскопічно). Результати: 1) Тепловоантитільна АІГА: ПАТ позитивна з антиIgG (еритроцити покриті IgG). Може бути також позитивна з антиC3d (якщо IgG активував трохи комплементу). 2) Холодовоантитільна АІГА: ПАТ позитивна тільки з антиC3d (IgM від'єднався при нагріванні до 37°C, залишився тільки C3d). Негативна з антиIgG. 3) Непряма проба Кумбса (менш важлива для АІГА) — виявляє вільні антитіла в сироватці пацієнта.

Диференційна діагностика

АІГА vs спадковий мікросфероцитоз: Обидва мають сфероцити та внутрішньоклітинний гемоліз. Ключові відмінності: 1) Проба Кумбса: АІГА — позитивна, мікросфероцитоз — негативна (це головна відмінність). 2) Вік початку: АІГА — будь-який вік (частіше дорослі), мікросфероцитоз — зазвичай з дитинства. 3) Сімейний анамнез: мікросфероцитоз — є (аутосомно-домінантний), АІГА — немає. 4) Асоційовані захворювання: АІГА може бути вторинна при СЧВ, лімфомі тощо.

Лікування (основні принципи)

Тепловоантитільна АІГА: Глюкокортикоїди (преднізолон 1 мг/кг/день) — пригнічують продукцію антитіл В-лімфоцитами та знижують активність макрофагів селезінки (зменшують експресію Fc-рецепторів → менш ефективний фагоцитоз). Ефект у 70-80% через 1-2 тижні (Hb починає рости). При неефективності — спленектомія (видалення головного місця гемолізу) або імуносупресія (ритуксимаб — антиB-лімфоцитарні антитіла). Трансфузії тільки при життєвих показаннях (Hb <60-70 г/л) — важко підібрати сумісну кров (антитіла реагують з усіма еритроцитами), але дають "найменш несумісну".
Холодовоантитільна АІГА: Уникання холоду (основа лікування) — переїзд у теплий клімат. Глюкокортикоїди малоефективні (механізм інший — комплемент-опосередкований). Ритуксимаб більш ефективний. Спленектомія неефективна (гемоліз також у печінці та внутрішньосудинний).

XIII. Набуті гемолітичні анемії: травматичний гемоліз

Травматичний гемоліз — група набутих гемолітичних анемій, що виникають внаслідок механічного пошкодження еритроцитів при проходженні через змінені судини. На відміну від імунного гемолізу (АІГА, де антитіла атакують еритроцити) та спадкових форм (де дефект в самому еритроциті), при травматичному гемолізі еритроцити нормальні, але пошкоджуються ззовні — механічною силою. Основний варіант — мікроангіопатична гемолітична анемія (МАГА), де еритроцити фрагментуються при проходженні через фібринові нитки або звужені мікросудини.

Мікроангіопатична гемолітична анемія (МАГА)

МАГА — гемолітична анемія, що розвивається при механічній фрагментації еритроцитів у мікросудинах внаслідок відкладення фібрину, тромбоцитарних агрегатів або звуження судин. Основні причини: 1) ДВЗ-синдром (дисеміноване внутрішньосудинне згортання) — найчастіша причина, до 50% МАГА. 2) ГУС (гемолітико-уремічний синдром) — тріада: МАГА + ниркова недостатність + тромбоцитопенія. 3) ТТП (тромботична тромбоцитопенічна пурпура) — пентада: МАГА + тромбоцитопенія + неврологічні симптоми + лихоманка + ниркова дисфункція. 4) Злоякісна артеріальна гіпертензія, протезовані клапани серця, гемангіоми.

Специфічні форми МАГА

Специфічні форми МАГА

ДВЗ-синдром (дисеміноване внутрішньосудинне згортання): Найчастіша причина МАГА. Етіологія: сепсис (грамнегативний найчастіше), важка травма, шок, акушерські ускладнення (відшарування плаценти, емболія навколоплідними водами), гострий промієлоцитарний лейкоз, укус змії. Особливість: дифузне ураження багатьох органів (легені, нирки, мозок, печінка) + парадоксальна кровоточивість (коагулопатія споживання — вичерплюються фактори згортання). Специфічні лабораторні зміни (на додачу до МАГА): Подовжені ПЧ/АЧТЧ (споживання факторів), фібриноген знижений (5000 нг/мл).

ГУС (гемолітико-уремічний синдром): Класична тріада: МАГА + гостра ниркова недостатність + тромбоцитопенія. Етіологія: Типовий ГУС (90%, діти) — після кишкової інфекції E.coli O157:H7 (шига-токсин). Атиповий ГУС (10%, дорослі) — генетичні дефекти комплемент-регуляторних білків або аутоантитіла. Особливість: переважно ураження нирок (клітини клубочків мають багато рецепторів Gb3 до шига-токсину). Клініка: Діарея (часто кривава) → через 5-10 днів розвивається ГУС (олігурія, креатинін >200-300 мкмоль/л). Прогноз: Типовий ГУС у дітей — одужання у 90% з діалізом, атиповий ГУС — гірший прогноз.

ТТП (тромботична тромбоцитопенічна пурпура): Класична пентада (всі 5 ознак тільки у 40%): МАГА + тромбоцитопенія + неврологічні симптоми (плутанина свідомості, судоми, інсульт) + лихоманка + ниркова дисфункція. Етіологія: Дефіцит ферменту ADAMTS13 (переважно ураження мозку та нирок (надвеликі мультимери фактора Віллебранда → спонтанна агрегація тромбоцитів). Клініка: Гостра маніфестація, неврологічні симптоми (головний біль, плутанина, судоми), петехії, жовтяниця. Без лікування летальність >90%, з плазмаферезом виживання >80%.

Маршова гемоглобінурія

Маршова гемоглобінурія — рідкісна форма травматичного гемолізу від механічного травмування еритроцитів у капілярах стоп при тривалій ходьбі або бігу (марафон, військові марші). Патогенез: Повторні удари стопи об землю → компресія капілярів підошви → механічне пошкодження еритроцитів → внутрішньосудинний гемоліз → гемоглобінурія (темна сеча після бігу). Зазвичай самообмежується, припиняється після відпочинку. Профілактика: м'яке взуття, устілки. Диференціація з іншими причинами гемоглобінурії (G6PD-дефіцит, ПНГ) за анамнезом та зв'язком з фізичним навантаженням.

Картина крові при МАГА

Нормохромна нормоцитарна анемія (MCV 80-100 фл, MCHC 320-360 г/л). Ступінь анемії варіабельний — від легкої (Hb 90-110 г/л) до тяжкої (Hb Шизоцити (фрагментоцити) — патогномонічна ознака (>1-2%, часто 5-10%). Типи: шоломоподібні клітини (helmet cells), трикутні фрагменти, неправильні фрагменти. Анізоцитоз та пойкілоцитоз виражені. Поліхромазія (від ретикулоцитозу). Тромбоцитопенія — ключова ознака (тромбоцити

Диференційна діагностика

МАГА vs інші гемолітичні анемії: Головна відмінність — шизоцити + тромбоцитопенія. При АІГА, спадкових анеміях (сфероцитоз, G6PD) тромбоцити нормальні, шизоцитів немає (є сфероцити, тільця Гейнца, інші зміни). Диференціація між ДВЗ, ГУС, ТТП: Усі три мають МАГА + тромбоцитопенію + шизоцити. Відмінності: 1) Анамнез та клініка: ДВЗ — сепсис/шок/травма, багатоорганна недостатність. ГУС — діарея (E.coli) + ГНН(гостра ниркова недостатність) переважно у дітей. ТТП — неврологічні симптоми (плутанина, судоми), переважно у дорослих. 2) Лабораторні критерії згортання: ДВЗ — ПЧ/АЧТЧ подовжені, фібриноген знижений, D-димер різко підвищений. ГУС/ТТП — ПЧ/АЧТЧ нормальні, фібриноген нормальний (коагулопатія відсутня). 3) Ниркова функція: ГУС — завжди ГНН (креатинін >200-300 мкмоль/л). ТТП — ниркова дисфункція менш виражена. 4) Активність ADAMTS13: ТТП — різко знижена (<10%), ГУС/ДВЗ — нормальна або помірно знижена.

Лікування (основні принципи)

ДВЗ: Лікування основного захворювання (антибіотики при сепсисі, зупинка шоку). Замісна терапія свіжозаморожена плазма, кріопреципітат (поповнити фактори згортання), тромбоконцентрат при кровотечах. ГУС (типовий): Підтримуюча терапія — діаліз при ГНН, трансфузії за показаннями. Плазмаферез неефективний (на відміну від ТТП). Атиповий ГУС — екулізумаб (інгібітор комплементу C5). ТТП: Невідкладний плазмаферез — видалення аутоантитіл та поповнення ADAMTS13 (виживання зростає з 10% до 80-90%). Глюкокортикоїди. Ритуксимаб при рецидивах.

XIV. Набуті гемолітичні анемії: токсичний гемоліз

Токсичний гемоліз — група набутих гемолітичних анемій, що виникають внаслідок прямої токсичної дії хімічних речовин, отрут, ліків на еритроцити. На відміну від спадкових форм (де дефект у самому еритроциті) та імунних (де антитіла атакують клітини), при токсичному гемолізі нормальні еритроцити пошкоджуються екзогенним токсином. Основні групи токсинів за механізмом дії: 1) Окисні токсини (нітрити, нітробензол, аніліни) — генерують активні форми кисню. 2) Метали (свинець, мідь, миш'як) — інгібують ферменти, пошкоджують мембрану. 3) Гемолітичні отрути (зміїні, бактеріальні токсини) — безпосередньо руйнують мембрану. 4) Ліки у токсичних дозах.

Патогенез окисного токсичного гемолізу

Патогенез отруєння свинцем

Отруєння свинцем (сатурнізм) — найважливіша форма токсичного гемолізу з унікальним патогенезом. Джерела: професійна експозиція (виробництво акумуляторів, фарб), забруднене довкілля. Свинець має багатокомпонентну токсичність — пошкоджує еритроцити, кістковий мозок, нервову систему, нирки. Ключова особливість: анемія розвивається не тільки від гемолізу, але й від порушення синтезу гему та пригнічення еритропоезу.

Схема синтезу гему

Інші токсини та їх механізми

Гемолітичні отрути змій: Отрути кобри, гадюки містять фосфоліпазу A₂ — фермент, що гідролізує фосфоліпіди мембрани. Механізм: фосфоліпаза A₂ розщеплює складноефірний зв'язок у фосфоліпідах → утворюються лізофосфоліпіди (з однією жирною кислотою замість двох) та вільні жирні кислоти → порушення цілісності подвійного ліпідного шару → пряме руйнування мембрани → масивний внутрішньосудинний гемоліз протягом годин. Відмінність від окисного гемолізу: не потрібні АФК або метаболічні порушення — пряма ферментативна деструкція мембрани. Лабораторно: Гостре різке зниження Hb (може впасти з норми до 50-60 г/л за 6-12 годин), гаптоглобін відсутній, виражена гемоглобінурія.

Бактеріальні гемолізини: Клостридіальний α-токсин (C. perfringens при газовій гангрені) — також фосфоліпаза C → гідроліз фосфатидилхоліну мембрани → масивний внутрішньосудинний гемоліз (може знизитись Hb до 30-40 г/л за години). Стрептолізин O (β-гемолітичний стрептокок) — формує пори в мембрані еритроцитів → вхід води → осмотичний ліз.

Мідь: При хворобі Вільсона (спадковий дефект екскреції міді) або отруєнні солями міді → накопичення міді в еритроцитах. Механізм: мідь (Cu²⁺) — перехідний метал, каталізує реакцію Фентона (утворення OH· радикалів) → окисне пошкодження (як окисні токсини) → перекисне окислення ліпідів + окислення гемоглобіну → гемоліз. При хворобі Вільсона гемоліз часто гострий (гемолітична криза) через масивний вихід міді з печінки.

Картина крові при токсичному гемолізі

Окисний гемоліз: Нормохромна нормоцитарна анемія (MCV 80-100 фл, MCHC 320-360 г/л). Ступінь анемії залежить від дози токсину — від легкої (Hb 100-110 г/л) до тяжкої (Hb Тільця Гейнца — ключова морфологічна ознака (виявляються спеціальним забарвленням — метиловий фіолетовий або бріліантовий крезиловий синій, не видимі при звичайному забарвленні за Романовським), можуть становити 20-50% еритроцитів на піку отруєння. "Надкушені" клітини (bite cells) 5-20% — після проходження через селезінку (макрофаги відкусили частину з тільцями Гейнца). Поліхромазія виражена (від ретикулоцитозу). Біохімія: Метгемоглобін >10-30% (норма 500-1000 МО/л). Непрямий білірубін 20-60 мкмоль/л.

Отруєння свинцем: Помірна нормохромна або гіпохромна нормоцитарна анемія (Hb 90-110 г/л, MCV 80-95 фл, MCHC може бути помірно знижений 300-320 г/л). Слабовиражений ретикулоцитоз — ключова діагностична ознака як для гемолітичної анемії (білірубін підвищений, є гемоліз, але ретикулоцитоз невиражений). Базофільна пунктація — патогномонічна ознака отруєння свинцем (30-80% еритроцитів), множинні дрібні базофільні гранули (агреговані рибосоми). Анізоцитоз та пойкілоцитоз помірні. Поліхромазія помірна. Біохімія: Сироваткове залізо нормальне або підвищене (15-25 мкмоль/л) — ключова відмінність від залізодефіциту. Феритин нормальний або підвищений (100-300 мкг/л) — виключає залізодефіцит. δ-Амінолевулінова кислота (ALA) в сечі різко підвищена (>20-50 мг/добу при нормі

Диференційна діагностика

Окисний токсичний гемоліз vs G6PD-дефіцит: Морфологічна картина ідентична (тільця Гейнца, надкушені клітини, ретикулоцитоз), механізм подібний (окисне пошкодження). Відмінності: 1) Активність G6PD: При токсичному гемолізі G6PD нормальна (100% активності), при G6PD-дефіциті знижена (Анамнез: Токсичний — експозиція відомого токсину (професійна, випадкова), G6PD — провокація малими дозами оксидантів (ліки, боби) або спонтанний гемоліз. 3) Спадковість: G6PD — сімейний анамнез (зчеплена з X-хромосомою спадковість, переважно чоловіки), токсичний — спорадичний. Отруєння свинцем vs залізодефіцитна анемія: Обидві можуть мати мікроцитоз та гіпохромію. Ключові відмінності: 1) Базофільна пунктація: Свинець — 30-80% еритроцитів (патогномонічна ознака), ЗДА — відсутня або поодинокі клітини. 2) Залізо та феритин: Свинець — нормальні або підвищені (18-25 мкмоль/л, 100-300 мкг/л), ЗДА — різко знижені (Ретикулоцитоз: Свинець — помірний 3-8% (неадекватно низький для гемолізу), ЗДА — нормальний або дещо підвищений 1-3%. 4) Білірубін: Свинець — підвищений 20-40 мкмоль/л (є гемоліз), ЗДА — нормальний (немає гемолізу). 5) Специфічні маркери: Свинець — ALA в сечі >20 мг/добу, протопорфірин еритроцитів підвищений, ЗДА — ці показники нормальні.

Лікування (базові принципи)

Окисний гемоліз: Припинення експозиції токсину — найважливіше. Підтримуюча терапія. При метгемоглобінемії >30% — метиленовий синій в/в (відновлює Fe³⁺ → Fe²⁺). Отруєння свинцем: Хелатна терапія (CaNa₂-ЕДТА, сукцимер) — зв'язує свинець, виводить із організму. Виведення з джерела експозиції. Зміїна отрута: Специфічна протизміїна сироватка — нейтралізує токсини.

XVI.A. Апластична анемія

Апластична анемія — група анемій, що розвиваються внаслідок недостатності кровотворення від пригнічення або загибелі стовбурових кроветворних клітин кісткового мозку (див. розділ "Анемії: загальна характеристика" для загальних критеріїв анемії). На відміну від гемолітичних анемій (де проблема в підвищеному руйнуванні еритроцитів) або постгеморагічних (втрата крові), при апластичній анемії кістковий мозок не може продукувати достатньо клітин крові. Характерна ознака — панцитопенія: одночасне зниження еритроцитів (анемія), лейкоцитів (лейкопенія) та тромбоцитів (тромбоцитопенія). Захворюваність 2-6 випадків на 1 мільйон населення на рік, пік у молодому віці (15-25 років) та після 60 років.

Етіологія

Причини апластичної анемії поділяються на набуті (80-85%) та вроджені (15-20%, синдроми Фанконі, Швахмана-Даймонда). Набуті форми: 1) Ідіопатична (50-70% випадків) — причина невідома, імовірно автоімунний механізм (Т-лімфоцити атакують стовбурові клітини). 2) Токсична — хімічні речовини та ліки: Бензол (найсильніший мієлотоксин, професійна експозиція), хлорамфенікол (антибіотик, ризик 1:20000-40000, дозонезалежна ідіосинкразія), цитостатики (циклофосфамід, бусульфан — дозозалежна мієлосупресія). 3) Радіаційна — іонізуюче опромінення >3-5 Гр пошкоджує ДНК стовбурових клітин. 4) Вірусна — віруси гепатиту (гепатит-асоційована апластична анемія у 5-10% після гострого гепатиту), Епштейна-Барр, парвовірус B19 (селективна еритроїдна аплазія). 5) Імунна — аутоімунні захворювання (СЧВ, тимома). Механізм пошкодження різний залежно від причини, але кінцевий результат один — втрата функціональних стовбурових клітин.

XVI.B. Анемія при хронічних захворюваннях

Анемія хронічних захворювань (АХЗ, анемія запалення) — друга за частотою анемія після залізодефіцитної (загальні критерії анемії див. розділ "Анемії: загальна характеристика"). Розвивається при тривалих хронічних захворюваннях (>1-2 місяці), що супроводжуються запаленням. На відміну від залізодефіцитної анемії (де заліза абсолютно бракує) та апластичної (де пошкоджений кістковий мозок), при АХЗ залізо присутнє в організмі, але "замкнене" в макрофагах і недоступне для еритропоезу — так званий функціональний дефіцит заліза. Це адаптивний механізм (організм "ховає" залізо від патогенів, яким воно потрібне для розмноження), але він призводить до анемії. Поширеність: 30-50% пацієнтів з хронічними інфекціями, запальними захворюваннями, пухлинами мають АХЗ.

Етіологія

Причини АХЗ — будь-які хронічні стани з тривалою активацією імунної системи: 1) Хронічні інфекції: Туберкульоз, остеомієліт, підгострий бактеріальний ендокардит, хронічний пієлонефрит, ВІЛ, гепатит C. Механізм: постійна бактеріальна/вірусна стимуляція → тривале запалення. 2) Аутоімунні та запальні захворювання: Ревматоїдний артрит (найчастіша причина), системний червоний вовчак, хвороба Крона, виразковий коліт, саркоїдоз. Механізм: хронічна імунна активація без патогенів. 3) Злоякісні пухлини: Лімфоми, лейкемії, солідні пухлини (рак легень, нирок, підшлункової залози). Механізм: пухлинні клітини секретують прозапальні цитокіни (ІЛ-6, ФНП-α). 4) Хронічна ниркова недостатність (ХНН): Особлива форма АХЗ — поєднання запалення (уремічні токсини активують імунну систему) + дефіцит еритропоетину (нирки не продукують достатньо). 5) Хронічна серцева недостатність: Застій → активація запальних каскадів + гіпоксія тканин. Спільна риса всіх причин: тривала (>4-8 тижнів) активація запальної відповіді з продукцією прозапальних цитокінів.

Картина крові

Нормохромна нормоцитарна анемія (MCV 80-100 фл, MCHC 320-360 г/л) — найчастіший варіант (60-70% випадків). Еритроцити нормального розміру та забарвлення. При тривалій АХЗ (>6 місяців) або вираженому дефіциті доступного заліза може розвинутись гіпохромна мікроцитарна анемія (MCV 75-85 фл, MCHC 280-310 г/л) — подібна до залізодефіцитної, але з ключовою відмінністю в феритині.

Диференційна діагностика

АХЗ vs залізодефіцитна анемія (найважливіша диференціація): Обидві можуть мати схожу картину крові (мікроцитоз, гіпохромія при тривалій АХЗ), знижене сироваткове залізо, але ключова відмінність:

Комбінована АХЗ + справжній дефіцит заліза: У 20-30% пацієнтів з АХЗ розвивається справжній дефіцит заліза (крововтрата, мальабсорбція). Діагностика складна: феритин може бути нормальним (100-150 мкг/л) — недостатньо низький для ЗДА, але й не високий для чистої АХЗ. Корисні маркери: 1) sTfR підвищений (>8 мг/л) — вказує на справжній дефіцит заліза. 2) sTfR/log(феритин) >1-2 — проміжне значення, підозра на комбінацію. 3) Відсоток гіпохромних еритроцитів >5% (норма 10 г/л за 4 тижні → був компонент справжнього дефіциту).

АХЗ vs апластична анемія: Обидві гіпорегенераторні (ретикулоцити низькі), але при апластичній анемії панцитопенія (лейкопенія, тромбоцитопенія), при АХЗ лейкоцити та тромбоцити нормальні або навіть підвищені (запальна реакція може викликати лейкоцитоз, тромбоцитоз). Трепанобіопсія при апластичній анемії — гіпоцелюлярність(мало клітин) червоного мозку.

Лікування (базові принципи)

Основний принцип: Лікування основного захворювання — найефективніший спосіб корекції АХЗ. Успішна терапія запалення → зниження цитокінів та гепсидину → відновлення доступності заліза → нормалізація еритропоезу. Наприклад, ефективна антибіотикотерапія туберкульозу або імуносупресивна терапія ревматоїдного артриту → Hb підвищується на 10-20 г/л протягом 1-2 місяців без специфічного лікування анемії. Препарати заліза: Пероральне залізо неефективне при АХЗ (феропортин в ентероцитах заблокований гепсидином → залізо не всмоктується). Внутрішньовенне залізо (ферумокситол, залізо сахарат) може бути ефективним у деяких випадках (обходить блокаду всмоктування), але дискутабельно — може посилити запалення (залізо — прооксидант). Показання для в/в заліза: комбінована АХЗ + справжній дефіцит заліза (феритин Еритропоетин-стимулюючі агенти (ЕСА): Рекомбінантний еритропоетин (епоетин альфа, дарбепоетин) — ефективний при ХНН (компенсує дефіцит ендогенного еритропоетину). Дози вищі, ніж при ЗДА (100-150 МО/кг 2-3 рази на тиждень), оскільки є резистентність до еритропоетину (цитокіни блокують рецептори). Цільовий Hb 100-120 г/л (не вище — ризик тромбозів). При онкологічних захворюваннях ЕСА використовуються обережно (можуть стимулювати ріст пухлини через EPO-R на пухлинних клітинах).Також можливі трансфузії еритроцитарної маси

XVII. Поліцитемії

Поліцитемія (еритроцитоз) — стан, протилежний анеміям, що характеризується підвищенням концентрації гемоглобіну, гематокриту та кількості еритроцитів вище референтних значень. Діагностичні критерії: гемоглобін >165 г/л (чоловіки) або >160 г/л (жінки), гематокрит >49% (чоловіки) або >48% (жінки). Ключове розрізнення: абсолютна поліцитемія (справді збільшена маса циркулюючих еритроцитів) vs відносна поліцитемія (нормальна маса еритроцитів, але зменшений об'єм плазми → концентрація еритроцитів підвищена). Абсолютні поліцитемії поділяються на первинну (справжня поліцитемія — клональне мієлопроліферативне захворювання) та вторинні (компенсаторна відповідь на гіпоксію або патологічна продукція еритропоетину).

Справжня поліцитемія (хвороба Вакеза, polycythemia vera)

Справжня поліцитемія (ПВ, хвороба Вакеза) — хронічне мієлопроліферативне новоутворення, що виникає від клональної проліферації мутованої гемопоетичної стовбурової клітини з переважним збільшенням маси еритроцитів. На відміну від вторинних поліцитемій (де еритроцитоз — компенсаторна реакція на гіпоксію), при ПВ еритропоез автономний, не залежить від фізіологічних регуляторних механізмів. Захворюваність 2-3 випадки на 100000 населення на рік, пік у віці 60-70 років.

Вторинні поліцитемії

Вторинні поліцитемії — абсолютне збільшення маси еритроцитів як фізіологічна компенсаторна відповідь на хронічну гіпоксію або патологічна продукція еритропоетину. На відміну від справжньої поліцитемії (автономний еритропоез), при вторинних формах еритропоез залежить від еритропоетину (еритропоетин підвищений). Збільшуються тільки еритроцити (без лейкоцитозу та тромбоцитозу), спленомегалія відсутня.

Компенсаторні (гіпоксичні) вторинні поліцитемії

Пухлинні (непропорційні) вторинні поліцитемії

Пухлинні поліцитемії — еритроцитоз від патологічної автономної продукції еритропоетину пухлиною за відсутності гіпоксії. Причини: 1) Рак нирки (світлоклітинний нирково-клітинний рак) — 1-5% випадків супроводжуються поліцитемією. Механізм: пухлинні клітини втрачають функцію VHL (Von Hippel-Lindau білка) → HIF-1α не деградується навіть при нормоксії → постійна транскрипція гена EPO → надмірна продукція еритропоетину пухлиною. 2) Гепатоцелюлярна карцинома (рак печінки) — пухлинні гепатоцити можуть продукувати еритропоетин (норм ально печінка продукує ~10% еритропоетину). 3) Гемангіобластома мозочка — судинна пухлина ЦНС, часто асоційована з синдромом Von Hippel-Lindau, продукує еритропоетин. 4) Феохромоцитома, міома матки (рідко). Патогенез: Пухлина → секреція еритропоетину (механізм як при гіпоксії, але без гіпоксії) → стимуляція еритропоезу → поліцитемія. Діагностика: Еритропоетин підвищений (як при компенсаторній формі), але немає гіпоксії (SaO₂ нормальне 95-100%, PaO₂ нормальне >80 мм рт.ст.) + виявляється пухлина при візуалізації (УЗД, КТ).

Відносна поліцитемія (псевдополіцитемія)

Відносна поліцитемія — підвищення концентрації еритроцитів (гемоглобін, гематокрит) при нормальній масі циркулюючих еритроцитів через зменшення об'єму плазми. Не справжнє збільшення еритроцитів, а "згущення" крові. Причини зменшення об'єму плазми: 1) Дегідратація (зневоднення) — діарея, блювота, недостатнє споживання рідини, надмірне потовиділення, діуретики → втрата води → зменшення об'єму плазми → концентрація еритроцитів підвищується. 2) Опіки великої площі — втрата плазми через ушкоджену шкіру → гіповолемія → гемоконцентрація. 3) Синдром Гайсбека (стресова поліцитемія) — у чоловіків з ожирінням, гіпертензією, курців → хронічне зменшення об'єму плазми (механізм до кінця не з'ясований, можливо активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи → зсув рідини в інтерстицій). Патогенез: Зменшення об'єму плазми → еритроцити циркулюють у меншому об'ємі рідини → Ht підвищений (формула: Ht = об'єм еритроцитів / загальний об'єм крові × 100%). Діагностика: Гемоглобін та гематокрит підвищені (як при абсолютних поліцитеміях), але маса циркулюючих еритроцитів нормальна (вимірюється за допомогою радіоізотопного методу з міченими еритроцитами ⁵¹Cr — золотий стандарт). Еритропоетин нормальний. Лікування: Регідратація → нормалізація об'єму плазми → Ht повертається до норми.

Діагностичний алгоритм та диференційна діагностика

Діагностичний алгоритм: 1) Підтвердити поліцитемію: Hb >165 г/л (чоловіки) або >160 г/л (жінки) у двох вимірюваннях. 2) Виключити відносну поліцитемію: Виміряти масу еритроцитів (⁵¹Cr-мічені еритроцити) — якщо нормальна → відносна поліцитемія (лікувати дегідратацію). 3) Диференціювати абсолютні форми: а) Виміряти еритропоетин: Знижений (30 МО/л) → вторинна форма. б) При зниженому еритропоетині: JAK2 V617F мутація (95% ПВ) + трепанобіопсія кісткового мозку (панмієлоз, мегакаріоцитоз) → діагноз справжньої поліцитемії. в) При підвищеному еритропоетині: SaO₂ знижене (92%) → пухлинна вторинна поліцитемія (шукати пухлину нирки, печінки, мозочка на КТ/МРТ).

Лікування (базові принципи)

Справжня поліцитемія: Мета — знизити гематокрит до Флеботомія (кровопускання) — видалення 300-500 мл крові щотижня до досягнення цільового Ht. Найпростіший та ефективний метод зниження маси еритроцитів. 2) Цитор едуктивна терапія: Гідроксисечовина (інгібітор рибонуклеотидредуктази) — пригнічує проліферацію клітин кісткового мозку → знижує Ht, лейкоцити, тромбоцити. Показання: вік >60 років, тромбози в анамнезі, тромбоцитоз >1000×10⁹/л. 3) Інтерферон-α або руксолітиніб (інгібітор JAK1/JAK2) — при резистентності до гідроксисечовини. 4) Низькі дози аспірину (75-100 мг/добу) — антиагрегант, зниження ризику тромбозів. Прогноз: медіана виживання при лікуванні >15-20 років.

Вторинні поліцитемії: Лікування основного захворювання. Гіпоксична форма: кисенетерапія (при ХОЗЛ, серцевій недостатності) покращує SaO₂ → знижується стимул для еритропоезу → Ht поступово нормалізується. При Ht >60-65% (ризик гіпервіскозності) можлива обережна флеботомія до Ht 55-58% (оптимум для доставки кисню). Пухлинна форма: хірургічне видалення пухлини → еритропоетин нормалізується → поліцитемія регресує.