Вторинний гемостаз

Вступ

І так, тут ми розглянули утворення первинного тромбу - скупчення тромбоцитів, які з'єднані між собою за допомогою молекул фібриногену.
Тепер переходимо до стабілізації нашого первинного тромбу за рахунок перетворення фібриногену в фібрин.Цей процес відбувається під дією факторів згортання крові, яким буде присвячена майже вся ця писанина.
Власне, коагуляція крові - це процес перетворення фібриногену в фібрин(нерозчинний), в результаті чого кров локально втрачає свою тікучість і перетворюється в згусток.
Для коагуляції(згортання) крові нам потрібні фактори згортання крові - спеціальні білки крові, які в основному синтезуються печінкою, можуть знаходитись в двох формах: активна та неактивна, всього цих білків на данний момент виділяють 13 штук(найважливіших).Коли судина ціла та непошкоджена, то нам не потрібно нічого коагулювати, відповідно, фактори згортання плавають в неактивній формі.Однак, коли стінка судини пошкоджена, то деякі фактори стимулюють перетворення неактивних форм цих білків в активну форму.
Ще одне.Яка різниця між активною та неактивною формами?
Уявіть просто шарик з хвостиком - ось це буде наш неактивний фактор згортання.Певні стимули(про які ми поговоримо нижче) стимулюють від'єднання хвостику від шарика - це називається частковим протеолізом(це вже більш біохімічне питання), - відщеплення послідовності амінокислот від білку, в результаті чого змінюється його активність.
Ну і для того, щоб позначити "статус" нашого фактору згортання крові ми використовуємо букву "a", як індикатор, що цей фактор активний, тобто, наприклад: Х фактор - неактивна форма, але Xa - активна форма.Ніби найголовніше розібрали, тепер переходимо власне до цих факторів(назви не потрібно запам'ятовувати):

• I фактор - фібрин(-оген)
• ІІ фактор - (про-)тромбін
• ІІІ фактор - тканинний фактор(тромбопластин)
• IV фактор - кальцій
• V - (про-)акцелерин
• VI - not found(відсутній)
• VII - проконвертин
• VIII - антигемофільний фактор
• IX - фактор Крістмаса
• X - фактор Стюарта-Прауера
• XI - фактор Розенталя
• XII - фактор Хагемана
• XIII - фібрин стабілізуючий

Зараз я поясню загальну картину, а потім перейдемо до деталей.
І так, я вже сказав, що для ущільнення тромбоцитарної бляшки нам потрібно фібриноген перетворити в фібрин.Цим займається активний другий фактор - тромбін.Тромбін в нормі плаває неактивним, значить нам його потрібно перевести в активну форму.Цим займається активатор протромбінази - ферментний комплекс, який утворений Xa та V факторами згортання крові, також як кофактори тут нам потрібні фосфоліпіди(про які ми ще згадаємо нижче) та іони кальцію.
В свою чергу, для активації активатору протромбінази нам потрібно утворити теназний комплекс, який буде переводити десятий фактор в активну форму.
І ось для утворення цього теназного комплексу, в нашому організмі є два "шляхи":

• Зовнішній шлях
• Внутрішній шлях

І тепер давайте розглянемо кожен із них.

Зовнішній шлях каскаду коагуляції

Під ендотелієм у нас знаходяться різні тканини, в складі яких є різні клітини, наприклад: фібробласти, фіброцити, гладкі міоцити.В мембрані цих клітин знаходиться особливий білок - тканинний фактор.Відповідно, при пошкоджені цих клітин(що відбувається при травмі стінки судини) - їх клітинна мембрана також пошкоджується, відповідно, вивільняється цей тканинний фактор.Далі, цей тканинний фактор об'єднується з фосфоліпідами зруйнуваної мембрани - утворюється тромбопластин.Тобто, тромбопластин - це комплекс фосфоліпідів з тканинним фактором.І ось саме тромбопластин можна по праву назвати ІІІ фактором згортання крові(однак все залежить від викладача: іноді достатньо просто згадати тканинний фактор).
Далі ІІІ фактор згортання крові прямує в кровообіг, де плаває VII фактор згортання крові.Ці два білки об'єднуються і утворюють комплекс III:VII, який проявляє каталітичну активність, а саме переводить X фактор в активну форму(Xa).Тобто, III:VII можна назвати теназою(бо він активує десятий фактор), однак якщо бути більш точнішим, то буде правильно це назвати зовнішньою теназою(бо утворився цей комплекс в результаті активації зовнішнього шляху).
Активований Xa фактор об'єднується з V фактором(неактивним).Ось цей комплекс сідає на поверхню тромбоцитів.Нагадаю, що в результаті активації, тромбоцити змінюють структуру своєї клітинної мембрани: зовнішній шар стає негативно зарядженим за рахунок фосфатидилсерину, який в нормі мав би знаходитись в внутрішньо шарі.Однак, в результаті активації, відбувається фліп-флоп перехід(фосфоліпіди міняються місцями).Потім сюди ще приєднуються іони кальцію.І ось все це діло по праву можна назвати активатором протромбіну.Про активацію тромбіну поговоримо пізніше, а зараз перейдемо до внутрішньо шляху коагуляції.

Внутрішній шлях каскаду коагуляції

Тут все трохи простіше:
В крові плаває неактивний XII фактор згортання крові, який після взаємодії з негативно зарядженими тромбоцитами, перетворюється в XIIa.До речі, для цього процесу потрібен прекалікреїн.
Далі, XIIa перетворює XI в XIa.
XIa перетворює IX в IXa.
Далі, IXa об'єднується з VIIIa(про нього ми поговоримо трохи нижче, щоб зрозуміти загальну картину) - утворюється внутрішній теназний комплекс, який за аналогією з зовнішнім, каталізує активацію X фактору згортання крові - утворюється активатор протромбіну.

Тромбін

Протромбін плаває в крові, але потім прикріплюється до активатору протромбінази і перетворюється в активний тромбін.Цей тромбін каталізує дуже багато реакцій:

• Перетворення фібриногену в фібрин - найголовніша функція тромбіну.
• Активація V фактору згортання крові.Ми пам'ятаємо, що раніше в комплекс активатору протромбіну у нас входив V фактор, але в неактивній формі.Тромбін, який утворився під дією цього ж самого активатору протромбіну, перетворює V неактивний в Va фактор, таким чином, активність всього комплексу активатору протромбінази підвищується, що призводить до ще більшого утворення тромбіну.
• Активація VIII фактору.VIII фактор згортання крові плаває не сам, а в комплексі з фактором Фон Вілебранду.Ось цей фактор він не може просто сам подорожувати з током крові, бо він просто зруйнується, а фФВ грає роль захисника для цього фактору.І ось для того, щоб активувати VIII фактор, нам потрібно відщепити від нього фФВ, але при цьому антигемофільний фактор повинен дещо модифікуватись, щоб відразу ж не зруйнуватись.І ось цим займається тромбін.Коротше кажучи, під дією тромбіну VIII переходить в VIIIa.Тільки тромбін здатний на це.
• Активація XIII фактору.Фібриноген перетворюється в фібрин під дією тромбіну, однак, цей фібрин ще можна більше стабілізувати.XIII фактор бере і ще більше ущільняє молекулу фібрину, за рахунок чого вона стає ще більш щільнішою.
• Активація IX фактору.

І ось тепер давайте все це з'єднаємо.
В результаті активації зовнішнього шляху коагуляції у нас утворюється зовнішня теназа, яка активує X фактор, який потім активує тромбін.
Цей тромбін стимулює теназу, одночасно з цим активує VIII та IX фактори згортання(являються учасниками внутрішнього шляху коагуляції).І потім ці VIII та IX фактори з'єднуються і утворюють внутрішню теназу, яка стимулює активацію X фактору, і відповідно, утворення тромбіну.
Тобто, вище згадані XII та XI фактори згортання приймають не дуже активну участь в процесах коагуляції, однак, про них потрібно знати.
Ще один момент для кращого розуміння: коли у нас утворюється зовнішній теназний комплекс(III:VII), то він працює лише секунд 15-20: за цей час він встигає стимулювати утворення певної кількості тромбіну, який вже буде стимулювати зовнішнй шлях коагуляції(саме за рахунок активації VIII та IX факторів).А зовнішня теназа інактивується під дією спеціального білку - TFPI(tissue factor pathway inhibitor - інгібітор внутрішнього шляху).
Тобто, ми бачимо, що ці шляхи НЕПРАВИЛЬНО роз'єднувати, бо вони працюють як одне ціле.

Гемофілії

Ще для кращого розуміння, давайте поговоримо про гемофілії. Найскладнішими формами гемофілії являються типи А та Б.
У випадку гемофілії А, то в людини відсутній фактор VIII згортання крові.Тепер давайте побудуємо ланцюг, як буде відбуватись коагуляція: активується спочатку зовнішній шлях, що призводить до утворення зовнішньої тенази, яка стимулює утворення тромбіну.Через декілька секунд приходить TFPI та пригнічує нашу зовнішню теназу(III:VII).За ці декілька секунд тромбіну утворилось достатньо, щоб активувати внутрішній шлях коагуляції, але не достатньо для того, щоб нормально стимулювати коагуляцію.І що відбувається в результаті? в нормі цей тромбін мав би активувати VIII фактор, але його просто нема.І ось на цьому все закінчується.
У випадку з гемофілією Б, то у пацієнта відсутній IX фактор згортання крові.Ми пам'ятаємо, що IX та VIII утворювали внутрішню теназу.Ну впринципі, виникає та ж сама ситуація, що і з гемофілією А.
Однак, все таки, гемофілія Б має не такі страшні наслідки, як гемофілія А.
А стосовно гемофілії С, то тут взагалі майже немає нічого страшного, бо у людини відсутній XI фактор згортання крові.
Тобто, тромбін який утворився в результаті зовнішнього шляху коагуляції активує IX та VIII фактори, які далі стимулюють утворення цього тромбіну.Ми бачимо, що XI фактор майже не грає ніякої погоди.Хоч він і може посилювати коагуляцію, однак, організм і без нього справляється добре.У таких людей, як правило, немає сильно виражених симптомів.
Я сподіваюсь, що ви зрозуміли, як пов'язані між собою ось ці шляхи.

Антикоагулянти

Коагуляцію відбувається локально - в місці пошкодження судини.Для того, щоб запобігти ГЛОБАЛЬНІЙ коагуляції, нам потрібні антикоагулянти.Їх доволі багато(як завжди), але ми розберемо лише ті, які грають найважливішу роль.

• Антитромбін ІІІ плаває в крові та пригнічує активність тромбіну та Xа фактору згортання крові.Активність антитромбіну підвищується в сотні разів за наявності гепаран сульфату.Однак, в фізіологічних умовах цього гепаран сульфату так мало, що ефект майже не відчувається.
• Протеїн С(це).Цей білок синтезується печінкою та плаває в крові.На мембрані непошкодженого ендотеліоциту знаходиться білок тромбомодулін, який зв'язується з тромбіном - утворюється комплекс.Цей комплекс бере і активує протеїн С, в результаті утворюється активний протеїн С(activated protein C, APC).Потім, цей APC об'єднується протеїном S, іонами кальцію та фосфоліпідами.І ось весь цей комплекс пригнічує активність активатору протромбінази(Xa:V), таким чином відбувається ніби негативна зворотня регуляцію утворення тромбіну.
• TFPI ми вже розібрали.

Трохи про синтез

Більшість факторів згортання крові та антикоагулянтів синтезуються в печінці.
Однак тут є одна особливість:II, VII, IX, X, протеїн С, протеїн S являються вітамін К-залежними білками.
Хочу дещо уточнити: синтез цих білків може відбуватись і без вітаміну К.Однак, для того, щоб вони правильно функціонували, то тут потрібен вітамін К.Це називається посттрансляційною модифікацією.
Білок синтезувався, а потім прямує в комплекс Гольджі, де знаходяться спеціальні ферменти карбоксилази.
Ці карбоксилази додають карбоксильну групу до нашого білку, при цьому донором цієї карбоксильної групи слугує звичайний вуглекислий газ.Але, ось ці карбоксилази не можуть працювати без вітаміну К.
Це карбоксилювання потрібне для того, щоб ці фактори згортання могли взаємодіяти з кальцієм.Якщо не відбудеться карбоксилювання, то ці фактори не будуть нормально працювати - порушиться згортання крові.