Регуляція функцій організму за допомогою тиреоїдних гормонів

Огляд

Тиреоїдні гормони виділяються щитоподібною залозою, яка переважно складається з фолікулів - порожнин, стінки яких утворені спеціальними епітеліальними клітинами(тироцитами), а всередині знаходиться желеподібна маса - колоїд.Цей колоїд представлений водою, електролітами, але основну масу займає білок тиреоглобулін.Особливістю цього білку є те, що в його складі дуже багато залишків амінокислоти тирозину.
Потім, під дією певних чинників(тропних гормонів) стимулюється розпад тиреоглобуліну на трийодтиронін та тироксин, які потім потрапляють в кров і розносяться по організму, взаємодіючи з різними клітинами, таким чином проявляючи свої біологічні ефекти.

Регуляція секреції тиреоїдних гормонів

В гіпоталамусі є величезна купа ядер, які аналізують склад крові та у відповідь на зміну певних її параметрів секретують гормони ліберини(рилізинг фактори).
Так ось, в нашому випадку, ми будемо працювати з паравентрикулярним ядром.Клітини цього ядра виробляють тиреоліберин(але й не тільки) у відповідь на гормон лептин(а от треба телеграм канал читать, шоб буть в курсі), зниження рівня тиреоїдних гормонів(за принципом негативного зворотнього зв'язку), а також(можливо) у відповідь на різні цитокіни(інтерлейкіни, лейкотрієни).
Ось цей тиреоліберин виділяється, потрапляє в кровообіг і досягає гіпофізу.Тут, в клітинах гіпофіза є рецептори до цього тиреоліберину.Після взаємодії рецептора з лігандом активуються певні каскади реакцій, і в результаті у нас починається секреція тиреотропного гормону.
Тиреотропний гормон потрапляє в системний кровообіг і досягає щитоподібної залози.

Синтез тиреоїдних гормонів

Як уже було згадано трохи вище, щитоподібна залоза переважно складається з фолікулів, стінки яких утворені тироцитами. Так от, на тироцитах є рецептори до тиреотропного гормону.
Ці рецептори зв'язані з Gs-білком, а значить після взаємодії ліганду(ТТГ) з цим рецептором у нас активується певний каскад реакцій, який ми зараз розглянемо детально:

• Після зв'язування ліганду з рецептором, останній дещо видозмінюється(змінюється конформація), передає ці зміни на Gs-білок(складається з трьох субодиниць: альфа, бета, гамма), після чого його альфа субодиниця дисоціює, потрапляє в товщу клітинної мембрани.Тут знаходиться фермент аденілатциклаза, який активується цією самою альфа субодиницею.Якщо говорити більш просто, то Gs-білок просто бере і активує фермент аденілатциклазу.
• Аденілатциклаза починає перетворювати АТФ у цАМФ.
• цАМФ активує протеїнкіназу А
• Протеїнкіназа А активує фактор транскрипції CREBP
• CREBP прямує в ядро, де стимулює транскрипцію певних генів
• Такими певними генами являються ті, що кодують білки тиреоглобулін, Na/I симпортер та пендрин

Тиреоглобулін, синтез якого підсилюється під дією CREBP, покидає цитоплазму клітини та прямує в просвіт фолікулу.
Далі, Na/I симпортер вбудовується в базолатеральну мембрану клітини(та поверхня, яка обернена до судин).Зрозуміло з назви, що цей білок транспортує іони натрію та йоду з крові в цитоплазму клітини.Чому саме натрій та йод?
Пояснюю: на мембрані клітини є натрій калієвий насос, який перекачує іони натрію з клітини в міжклітинну речовину, а калій - навпаки(з міжклітинної речовини в клітину).В результаті ми бачимо, що натрія в клітині майже немає, а це означає що натрій буде дуже сильно хотіти потрапити в клітину(градієнт концентрації).І ось бажання цього натрію буде настільки велике, що він готовий разом з собою пропустити якусь іншу речовину, наприклад, той самий аніон йодй.
І ось цей процес називається вторинним активним транспортом.
Після того, як цей йод опинився в клітині, він майже відразу її покидає за допомогою спеціального білку, який знаходиться на апікальній поверхні клітини, цей білок має назву пендрин.І ось таким чином аніон йоду потрапляє в просвіт фолікулу.
В просвіті фолікула у нас знаходиться фермент пероксидаза, для функціонування якого нам потрібна молекула пероксида водню.А для утворення цього пероксида водню нам потрібна молекула НАДФН.
І ось ця пероксидаза бере і перетворює наші аніони йоду в звичайний молекулярний йод(I₂).

Іондинізація

Далі ми беремо тиреоглобулін, який увесь цей час просто плавав в колоїді і об'єднуємо його з йодом, однак тут є деякі особливості: вже було сказано вище, що тиреоглобулін має дуже багагто залишків амінокислоти тирозину.Тирозин в складі свого радикалу має бензольне кільце.І ось до цього бензольного кільця і будуть кріпитись атоми йоду, але тут теж є певні нюанси, бо ми можемо прикріпити як один так і два атоми йоду(малюнок нижче).
У випадку, якщо ми прикріплюємо лише один атом йоду до молекули тирозину(до його бензольного кільця), то це в нас утворюється монойодтиронін, а якщо ж ми прикріплюємо два атоми йоду, то утворюємо дийодтиронін.

Кон'югація

От уявімо, що в нас поруч є монойодтиронін та дийодтиронін.Є спеціальні ферменти, які беруть і відщеплюють бензольне кільце монойодтироніну(бензольне кільце разом з одним атомом йоду), і перекидують ось це кільце на молекулу дийодтироніну.І ось потім ці два кільця просто з'єднуються між собою - утворюється трийодтиронін(має три атоми йоду).
Ну а для утворення тетрайодтироніну(тироксину) нам потрібно просто об'єднати два дийодтироніни(за таким же самим принципом).

Розщеплення тиреоглобуліну

Всі вищезгаданні події відбувались в просвіті фолікулу.
Далі, тироцит бере і шляхом ендоцитозу поглинає ось цей тиреоглобулін, на якому вже утворені зачатки трийодтироніну та тироксину.
В результаті ендоцитозу у нас утворюється вакуоль, в яку накачуються ферменти протеази.Ці ферменти просто беруть і розщеплюють нашу молекулу тиреоглобуліну таким чином, що трийодтиронін та тироксин стають вільними.І потім ці молекули просто покидають клітину, але тут теж є нюанс: вони не просто проходять через мембрану, а в цій справі їм допомогає спеціальний транспортний білок MCT8(monocarboxylate transporter 8) - тиреоїдні гормони опиняються в крові.
І знову тут є один цікавий момент, бо тиреоїдні гормони не дуже добре взаємодіють з полярним середовищем крові, а значить їм потрібен спеціальний білок-транспортер(нянька), але в нашому випадку їх буде аж декілька:

• Тироксин-зв'язуючий білок
• Транстиретин
• Альбумін

І ось справа в тому, що 99% всіх секретованих тиреоїдних гормонів будуть зв'язані з такими транспортними білками.А річ у тім, що у такому зв'язаному вигляді ці гормони не мають ніякої біологічної активності.Тому, якщо говорити простим язиком: наприклад, в кров секретувалось в загальному 100 молекул тиреоїдних гормонів, але 99 з них будуть зв'язані з одним із транспортних білків і лише 1 гормон буде у вільному вигляді, ось він якраз і буде проявляти біологічну активність.

Біологічні ефекти тиреоїдних гормонів

Перетворення тироксину в трийодтиронін

Тироксин має в 10 разів нижчу біологічну активність, аніж трийодтиронін.Тому, доволі раціонально було б перетворити тироксин в трийодтиронін, задля того щоб збільшити ефективність дії цього гормону на клітину.
Так ось тут доволі все просто: фермент дейодиназа просто бере і відщеплює один атом йоду від молекули тироксину(хоча це відбувається не завжди, тироксин може й проявляти свої біологічні ефекти і без ніякого перетворення, просто з нижчою ефективністю), в результаті чого у нас утворюється трийодтиронін.
Щоправда, з приводу дейодинази, то це селен-залежний фермент, тобто, кофактором для нього є мікроелемент селен(Se).

Механізм дії

Чи то тироксин, чи то трийодтиронін потрапляють в ядро клітини.
В ядрі є спеціальний білок-рецептор - TR(thyroid-hormone receptor), який реагує на тиреоїдні гормони.Коли в ядро потрапляє один з тиреоїдних гормонів, то цей рецептор просто бере і з'єднується з ним, таким чином у нас утворюється комплекс "трийодтиронін:ядерний рецептор TR".
Далі, в ядрі є ще один цікавий рецептор, який має назву Retinoid X Receptor(RXR), а для нього лігандом слугує цис-9-ретиноєва кислота(вітамін А, коротше кажучи).При з'єднанні ліганду з цим рецептором у нас знову утворюється комплекс, але тепер він має назву "ретиноєва кислота:RXR".
І ось тепер ці два комплекси об'єднуються між собою - утворюється гетеродимер - структура, яка складається з двох різних частин(активного RXR та TR).
І ось тепер цей гетеродимер стимулює експресію певних генів.Які гени будуть експресуватись, це вже індивідуально для кожної клітини, відповідно, в кожній клітині будуть різнитись і біологічні ефекти(бо утворюються різні білки).

Термогенез

В печінці, скелетних м'язах, адипоцитах під дією тиреоїдного гормону стимулюється утворення тепла, за допомогою механізму, який ми розглянемо нижче.

Ми знаємо, що велика кількість АТФ утворюється в результаті окислювального фосфорилювання в мітохондрії.А давайте згадаємо, як же у нас відбувається це окислювальне фосфорилювання.
Протони перекачуються з матриксу мітохондрії в її міжмембранний простір, в результаті чого у нас змінюється градієнт концентрації(майже всі протони зосереджені в міжмембранному просторі).А ще варто додати, що ось ці протони несуть в собі немалу кількість енергії.
Так от, ці протони дуже хочуть потрапити в матрикс мітохондрії(для того, щоб вирівняти концентрації).Щоб вирішити цю проблему, на внутрішній мембранні мітохондрії є білок АТФаза, який пропускає протони з міжмембранного простору в матрикс, але при кожній такій "операції", АТФаза використовує енергію протонів для утворення молекули АТФ(об'єднує АДФ з фосфатом).
А ось коли на клітину подіє тиреоїдний гормон, то в гру вступає UCP-білок(uncoupling protein), який розриває всі ці процеси.Цей білок, це по-суті звичайний канал для протонів.Цей білок утворюється на рибосомах, транспортується і вбудовується в внутрішню мембранну мітохондрії.І ось тепер, протони замість того, щоб проходити через АТФазу, будуть проходити через UCP, однак, при цьому не утворюється ніяка АТФ, а енергія просто розсіюється у вигляді тепла.Ось так відбувається термогенез.

Базальний метаболізм

Ми знаємо, що на мембрані багатьох клітин є такий білок, як натрій-калієва АТФаза.Це по-суті насос, який перекачує іони натрію з цитоплазми клітини в міжклітинну речовину, а калій, навпаки, потрапляє з міжклітинної речовини в цитоплазму.
Але, цей процес не відбувається просто так, бо для роботи натрій-калієвой АТФази нам потрібна енергія у вигляді молекули АТФ, яка в результаті перетворюється в АДФ.
Так от, справа в тому, що трийодтиронін стимулює утворення цих каналів.Якщо таких каналів більше синтезується, то й більше їх вбудовується в клітинну мембрану.Якщо таких каналів багато в клітинній мембрані, то й більше йонів вони перекачують.Чим більше йонів вони перекачують, тим більше енергії АТФ вони використовують.І насправді, ці канали використовують зовсім не мало АТФ, навіть настільки не мало, що клітина може просто обанкротитись на АТФ.
І ось що виходить: якщо трийодтиронін стимулює роботу натрій-калієвих насосів, тим самим збільшуючи енерговитратність клітини, то й цей гормон повинен стимулювати утворення цієї АТФ в клітині, бо інакше клітина просто виснажиться.
Де нам взяти АТФ? - правильно, з мітохондрії.
Як нам отримати АТФ? - правильно, з окиснення(катаболізму) поживних речовин(вуглеводів, ліпідів, амінокислот).
Так от, тироїдний гормон стимулює утворення нових мітохондрій(мітохондріогенез), а також стимулює утворення та активність ферментів, які залучені у катаболічні процеси(цикл Кребса, бета-окислення жирних кислот).
Зараз давайте подивимось як це все працює на практиці:
Ось наприклад, ми поїли, а це призвело до підвищення концентрації поживних речовин в крові, що в свою чергу стимулює виділення інсуліну, а останній стимулює виділення лептину, який в свою чергу стимулює виділення тиреотропного гормону(ТТГ).ТТГ прямує в щитоподібну залозу, де стимулює секрецію трийодтиронін та тироксину.Ці гормони розносяться кров'ю до багатьох клітин.
Коли тиреоїдний гормон подіяв на клітину, то це стимулює як синтез так і використання енергії.
Навіщо це робити? - організм таким чином ніби позбавляється від зайвих калорій(які знаходяться у поживних речовинах, які поступили в наш організм з їжею).Насправді, організм може запасти все в жир, але він розуміє, що багато жиру теж не є хорошим ділом.
Ось таким чином підтримується базальний метаболізм(ось звідки береться 2700 калорій в день).
А у людей з гіпотиреозом часто спостерігається ожиріння, бо ось цей механізм порушений - всі поживні речовини запасаються в жир(але про це буде детальніше нижче).

Нервова система

Для нормального розвитку нервової системи тиреоїдні гормони являються ледь не ключовими в цьому процесі.
Що роблять ці гормони:

• Покращують передачу імпульсу
• Посилюють утворення мієлінової оболонки відростків нейрону
• Регулюють активність гліальних клітин
• Збільшують кількість глюкози в крові(механізм описаний нижче), яка необхідна для роботи ЦНС
• Необхідні для нормального розвитку ЦНС взагалом

Скелетні м'язи

Ми знаємо, що м'язи переважно складаються з білків актину та міозину - скоротливих філаментів.
Процеси синтезу та розпаду цих білків в м'язах відбуваються майже постійно, просто в різній пропорції: наприклад, в нормі повинно синтезуватись стільки ж, скільки й розпадається, а у спортсменів синтезується більше, аніж розпадається - відбувається збільшення м'язової маси.
Так ось, активність цих процесів чітко контролюється саме тиреоїдними гормонами, бо саме вони забезпечують контроль як розпаду так і синтезу цих білків.
Також, збільшується кількість GLUT4 каналів на клітинній мембрані, в результаті чого глюкоза краще потрапляє в клітину та слугує як джерело енергії скорочення, синтезу білків, тощо.
Окрім цього, під дією тиреоїдного гормону тут ще стимулюється процес термогенезу(за вищезгаданним механізмом).

Кісткова тканина

Кістка складається з матриксу(білки, мінерали) та клітин(остеобластів, остеокластів, остеоцитів).
Остеобласти забезпечують утворення матриксу, а остеокласти, навпаки, руйнують матрикс.І знову ж таки, ці процеси відбуваються постійно.
І ось саме тиреоїдні гормони забезпечують баланс між активністю остеобластів та остеокластів(руйнується стільки, скільки й синтезується).

Біла жирова тканина

Основна функція білих адипоцитів - запасання жирних кислот у вигляді триацигліцеролів.
Під дією тиреоїдного гормону підвищується чутливість цих клітин до норадреналіну та адреналіну.Це підвищення чутливості обумовлено тим, що кількість адренорецепторів збільшується.При зв'язуванні адреналіну з своїм рецептором, в клітині активується каскад реакцій, в результаті якого у нас підвищується каталітична активність ферменту гормон-залежної ліпази.Цей фермент є ключовим для розщеплення триацилгліцеролів на гліцерол та жирні кислоти.Продукти розпаду просто потрапляють в кров, чіпляються на альбуміни(жирні кислоти гідрофобні, тому не можуть плавати самостійно в крові) і прямують до печінки.
Тобто, тиреоїдний гормон стимулює ліполіз в адипоцитах.

Бурі адипоцити

Особливість бурих адипоцитів в тому, що в них дуже багато мітохондрій, але мають менше жиру(порівняно з білими адипоцитами).
Тиреоїдний гормон стимулює розщеплення триацилгліцеролів на жирні кислоти та гліцерол, але ці продукти розпаду не потрапляють в кров(а інакше, навіщо тут були потрібні мітохондрії).Натомість, жирні кислоти підлягають процесу бета-окислення, в результаті якого у нас утворюються молекули НАДН та ФАДН₂.А потім, за допомогою комплексів електрон-транспортного ланцюгу(окрема тема), протони опиняються в міжмембранному просторі мітохондрії.І ось тут під дією тиреоїдного гормону утворюється UCP-білок, який перекачує ці протони назад в матрикс мітохондрії, в результаті чого просто вивільняється енергія у вигляді тепла.
Так от, трийодтиронін стимулює термогенез в бурих адипоцитах - все.

Серце

Тут все доволі банально та просто.
Тиреоїдний гормон взаємодії з кардіоміоцитами і стимулює в них утворення та вбудовування адренорецепторів в клітинну мембрану, тобто, збільшується кількість адренорецепторів.А якщо збільшується кількість адренорецепторів, то збільшується спорідненність цих клітин до адреноміметиків(адреналін, норадреналін).
І просто-напросто адреналін взаємодіє з цими рецепторами та збільшує збудливість синусового вузла, покращує провідність, а також посилюється сила серцевих скорочень.
Результат: підвищення ЧСС(частота серцевих скорочень, тахікардія), посилення ССС(сила серцевих скорочень).

Шкіра

Шкіра складається з:

• Епідермісу
• Дерми
• Гіподерми

В дермі знаходяться кровоносні судини, які забезпечують трофіку шкіри в цілому.
Так от: під дією тиреоїдного гормону просвіт цих судин просто збільшується(розширення судин - вазодилатація).
Якщо судина розширюється, то її проникність - збільшується.Якщо збільшується проникність, то більше води виходить в навколишні тканини(але це ніяк не пов'язано з набряками поки-що).
Згадуємо, що в шкірі у нас є потові залози, які продукують піт, який в свою чергу на 99.8% представлений водою.Так ось, ця вода, що вишла з судин, буде використана для продукції поту, відповідно, підвищується пітливість.
Ну і також, за рахунок розширення судин шкіра буде мати червоний відтінок(але це - норма).

Печінка

В печінці під дією тиреоїдних гормонів підвищується експресія генів, які необхідні для протікання реакцій глюконеогенезу, глікогенолізу, бета-окислення жирних кислот, кетогенезу, а також підвищується чутливість до адреналіну.
Тепер по-черзі:

• Субстратами для глюконеогенезу будуть гліцерол, амінокислоти та непарні жирні кислоти.Ну і також сюди можна в деякій мірі віднести лактат(молочну кислоту).
• Глікогеноліз каталізується ферментом глікоген фосфорилазою, синтез якої активується під дією тиреоїдних гормонів та нор/адреналіну.
• Субстратами для бета-окислення будуть ті самі жирні кислоти, які вивільнились з адипоцитів.
• Субстратом для кетогенезу будуть молекули ацетил-КоА, які утворились в результаті бета-окислення.

І як ми бачимо, тиреоїдні гормони намагаються підвищити рівень глюкози в крові для того, щоб нею могли скористатись інші орган(наприклад, для підтримки того ж самого базального метаболізму).
Ще одна дуже важлива функція трийодтироніну, про яку часто забувають - це стимуляція утворення ІФР-1(інсулін-подібний фактор росту 1).Цей гормон потрібен для нормального розвитку дитини(детальніше - гормон росту).Саме тому у дітей з гіпотиреозом(недостатність тиреоїдних гормонів) спостерігається порушення розвитку скелету, м'язів, ЦНС і так далі.