Метаболізм пуринових та піримідинових нуклеотидів

Класифікація азотистих основ

Азотисті основи - це гетероциклічні органічні сполуки, які входять в склад нуклеотидів. Якщо хтось забув, що таке нуклеотид, то пригадуємо:
Нуклеотид - це складна молекула, яка утворена азотистою основою до якої прикріплений п'ятиатомний цукор, який може бути представлений як рибозою так і дезоксирибозою. До цього цукру прикріплені фосфатні групи, в залежності від їх кількості нуклеотиди бувають:

• Азотиста основамонофосфат(аденозинмонофосфат)
• Азотиста основадифосфат(аденозиндифосфат)
• Азотиста основатрифосфат(аденозинтрифосфат)

Як ми бачимо, назва молекули змінюється в залежності від кількості фосфатних груп. Якщо у цій молекулі буде відсутня фосфатна група, то така молекула називається нуклеозидом.
Тепер подивимось як у нас утворюється нуклеїнова кислота. Мононуклеотиди об'єднуються між собою за принципом комплементарності(аденін з'єднується з тиміном, гуанін - з цитозином, у випадку, якщо ми говоримо про ДНК), і у нас утворюється величезний ланцюг, в даному випадку - це молекула дезоксирибонуклеїнової кислоти, тобто ДНК.


Азотисті основи можуть бути похідними пурину та піримідину. Відповідно, азотисті основи поділяють на пуринові та піримідинові.


Зараз зосередимось на пуринових азотистих основах.

Пуринові азотисті основи

Власне спочатку подивимось на будову пурину, а потім будем від цього відштовхуватись.
Знизу ми бачимо формулу пуринового кільця, який слугує основою для всіх інших пурин-похідних молекул, тобто: аденозину, гуаніну, ксантину та гіпоксантину. Аденозин та гуанін входять в склад нуклеотидів нашого організму, коли ксантин та гіпоксантин являються проміжними продуктами їх обміну, ми це побачимо коли будемо розбирати катаболізм.

Метаболізм пуринових основ в організмі людини

Перетравлення нуклеотидів

Як завжди почнемо з перетравлення - розпаду складних сполук на більш прості.
Продукти тваринного походження, наприклад те ж саме м'ясо складається з клітин, а ми знаємо, що в клітині є ядро - генетичний центр, в якому знаходиться дезоксирибонуклеїнова кислота(ДНК) - комплекс білків та нуклеотидів, тобто, ДНК представляє собою нуклеопротеїн.
Ця молекула доволі велика, тому ми не можемо її всмоктати з кишечника в кров - значить нам потрібно її розкласти на більш прості молекули.
Ферменти протеази за допомогою гідролізу відщеплюють білковий компонент від нуклеїнової кислоти, в результаті у нас утворюється просто вільна нуклеїнова кислота та вільний білок, який далі продовжить свій розпад під дією інших протеаз(трипсин).


Фермент полінуклеотидаза розщеплює нуклеїнову кислоту на мононуклеотиди - сполуки, які складаються з азотистої основи, рибози(дезоксирибози) та фосфатної групи.В наступній реакції за допомогою ферментів фосфатаз відщеплюються фосфатні групи, в результаті чого у нас утворюється нуклеозид - азотиста основа + рибоза.Ось ми вже майже отримали бажану вільну азотисту основу.Останнім кроком буде відщеплення рибози від азотистої основи за допомогою ферменту нуклеозидази. В результаті всіх цій реакцій у нас нарешті утворилась вільна азотиста основа.
Але утворені вільні азотисті основи майже не всмоктується(лише 15-20%), а відразу підлягають реакціям катаболізму, в результаті яких вони перетворюються на сечову кислоту, про яку ми поговоримо згодом.
Наш організм сам прекрасно справляється з синтезом власних пуринових основ, відповідно, екзогенні азотисті основи, як правило, просто виводяться з організму.

Синтез пуринових основ

Найактивніше синтез всіх азотистих основ відбувається в активно проліферуючих тканинах - пухлини, епітелій(під час регенерації), ембріональні тканини.
Вхідним субстратом для синтезу пуринових нуклеотидів являється молекула рибозо-5-фосфат, яка утворюється в неокислювальний стадії пентозофосфатного шляху.

Фермент 5-фосфорибозил-1-дифосфат синтетаза використовує молекулу АТФ, відщеплює від неї два фосфатних залишки, в результаті чого у нас утворюється молекула АМФ та дві фосфатні групи, які переносяться до молекули рибозо-5-фосфат і прикріплюються до першого атому карбону, продуктом реакції являється 5-фосфорибозил-1-дифосфат.

Наступна реакція каталізується ферментом 5-фосфорибозил-1-дифосфат амід-трансфераза. Цей фермент використовує глутамат, як донор аміногрупи, в результаті чого глутамін перетворюється в глутамат. Наступним кроком цей фермент забирає два фосфати від 5-фосфорибозил-1-дифосфату, і замість них приєднує сюди аміногрупу.Ось таким чином у нас утворюється 5-фосфорибозил-амін.
Далі ця новосинтезована молекула вступає в ланцюг реакцій, в результаті чого, вона перетворюється в інозинмонофосфат.
Тут виникає цікавий момент, бо інозинмонофосфат - це по-суті, гіпоксантинозинмонофосфат, бо азотистою основою цього нуклеотиду являється гіпоксантин, але нуклеотид називається інозинмонофосфатом(уточнюю, бо мені спочатку цей момент був трохи не зрозумілий).
Незважаючи на те, що нам не потрібно знати всі 9 реакцій синтезу інозинмонофосфату, нам потрібно знати, які речовини слугують донорами тих чи інших атомів в кільці гіпоксантину.
Тобто, наприклад, джерелом атому нітрогену в 1 положені являється аспартат, джерелом нітрогену в 3 та 9 положеннях являється глутамін, і так далі(схема нижче).


Інозинмонофосфат являється вхідним продуктом для синтезу аденозинмонофосфату та гуанозинмонофосфату.

Синтез гуанозинмонофосфату(ГМФ)

Фермент інозинмонофосфат дегідрогеназа використовує воду як джерело оксигену та прикріплює його до молекули інозинмонофосфату, а саме до кільця гіпоксантину, в 2-ге положення. При цьому, відбувається реакція дегідрогенізації, тобто, NAD⁺ відновлюється до NADH. Гіпоксантин перетворюється на ксантин, а це означає що тепер вся ця молекула має назву ксантозинмонофосфату.


Вся різниця між ксантином та гуаніном в тому що ксантин має оксиген, а гуанін замість цього має аміногрупу. Фермент гуанінмонофосфат синтетаза(являється енергозалежним, використовує АТФ) бере глутамін, забирає від нього аміногрупу, і прикріплює її замість оксигену - ксантин перетворюється в гуанін, а значить, весь нуклеотид тепер має назву гуанозинмонофосфату.

Синтез аденозинмонофосфату(АМФ)

Фермент аденілосукцинат синтетаза використовує аспартат як донор аміногрупи, яка прикріплюється замість оксигену в кільці гіпоксантину, при цьому залишок аспартату(без аміногрупи) приєднується до цієї новоприєднаної аміногрупи у вигляді сукцинату, цей процес являється енергозалежним, тут використовується енергія у вигляді ГТФ.


Ферменту аденілосукцинат ліаза відщеплює сукцинат, але у вигляді фумарату, але аміногрупа залишається ціла та невредима - у нас утворюється аденозинмонофосфат.

Ресинтез ГТФ та АТФ

В минулих реакціях ми розібрали, як утворюються мононуклеотиди, але ми знаємо, що в нашому організмі енергетичною валютою являються тринуклеотиди.Розглянемо як вони синтезуються.

Спочатку синтез ГТФ.
Фермент нуклеозидмонофосфат кіназа використовує молекулу АТФ, забирає від неї фосфат, який перекидується на ГМФ, в результаті у нас утворюється гуанозиндифосфат(ГДФ).
Тепер з ГДФ нам потрібно зробити ГТФ: цей самий фермент знову бере АТФ, відщеплює фосфат і перекидує його на ГДФ, який внаслідок цієї реакції перетворюється на гуанозинтрифосфат(ГТФ).

Тепер синтез АТФ.
Перша реакція каталізується тим же самим ферментом нуклеозидмонофосфат кіназою, яка забирає фосфатну групу від АТФ, і перекидує її на АМФ, в результаті у нас утворюється аденозиндифосфат.
Однак, на відміну від гуанозиндифосфату, ми не можемо аденозиндифосфат перетворити напряму в аденозинтрифосфат: для цього нам потрібна АТФ-синтаза, яка знаходиться на внутрішній мембрані мітохондрії.

Регуляція синтезу пуринових основ

Синтез пуринових основ регулюється за допомогою зворотнього негативного зв'язку: підвищенна кількість гуанозинмонофосфату(кінцевий продукт) пригнічує синтез інозинмонофосфату(субстрат), так само як і утворення ксантозинмонофосфату.
Підвищенна кількість аденозинмонофосфату(продукт) пригнічує утворення інозинмонофосфату та аденілосукцинату(субстрати).

Однак, окрім зворотнього негативного зв'язку, існує ще позитивний перехресний зв'язок, який навпаки стимулює синтез нуклеотидів: в процесі синтезу гуанозинмонофосфату у нас використовувалась енергія у вигляді АТФ, відповідно, адекватна кількість АТФ являється необхідною для стимуляції синтезу ГМФ.
Навпаки, коли ми синтезували аденозинмонофосфат, то ми використовували ГТФ у вигляді енергії, відповідно, адекватна кількість ГТФ являється необхідною для стимуляції синтезу АМФ.

Як вже було сказано раніше, пухлинні клітини активно синтезують пурини(для реплікації ДНК), відповідно, ми можемо вплинути на ріст пухлини шляхом пригнічення синтезу пуринів в них.Для цього є наступні препарати:

• Інгібітори ФРДФ-амінтрансферази - азосерин та диазонолейцин.
• Інгбітори ІМФ дегідрогенази - мікофенолова кислота.

Катаболізм пуринових основ

Катаболізм пуринових основ - розпад ГМФ та АМФ з утворенням сечової кислоти.
Спочатку почнемо з розпаду АМФ.
Першим ділом, фермент 5`-нуклеотидаза відщеплює фосфатну групу від мононуклеотиду, в результаті чого ця молекула перетворюється в нуклеозид.
Далі, фермент дезаміаназа відщеплює аміногрупу - замість неї прикрілює оксиген, знову ж таки, донором цього оксигену являється вода, в результаті у нас утворюється інозин(гіпоксантин + рибоза).


Наступний фермент - нуклеозид фосфорилаза відщеплює рибозу(дезоксирибозу), але при цьому додає до неї фосфатну групу в першу положення, в результаті чого вона перетворюється в рибозу-1-фосфат.Тобто, в результаті цієї реакції у нас вивільнюється гіпоксантин Останнім кроком, гіпоксантин під дією ферменту ксантин-оксидаза окислюється до ксантину.В цій реакції використовуються молекула води та оксигену, а побічним продуктом реакції являється пероксид водню(H₂O₂).

Розпад гуанозинмонофосфату.
Перша реакція така ж сама, як і в минулому випадку: фермент 5`-нуклеозидаза відщеплює фосфатну групу, в результаті у нас утворюється нуклеозид.
Далі фермент нуклеозид-фосфорилаза відщеплює рибозу, з утворенням -1-фосфат.
Гуанін під дією дезамінази перетворюється в ксантин, донором оксигену являється молекула води.


Власне ми бачимо, що в обох минулих процесах у нас утворився ксантин, однак, він не являється кінцевим продуктом розпаду пуринів: фермент ксантин-оксидаза(ми його вже зустрічали) знову використовує воду та оксиген і окислює ксантин до сечової кислоти, яка й являється кінцевим продуктом обміну пуринів.В основному, сечова кислота виводиться з організму разом з сечею.

Реутилізація пуринових основ

Гіпоксантин не завжди повністю окислюється до сечової кислоти: іноді організм може використати цю молекулу повторно для синтезу пуринових нуклеотидів.Цей процес ресинтезу доволі активно відбувається в швидкоростущих тканинах(пухлини, ембріональні тканини, регенераційна тканина).Власне для ресинтезу пуринових нуклеотидів нам потрібні вхідні продукти: гіпоксантин та 5-фосфорибозил-1-дифосфат.


Фермент гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансфераза каталізує з'єднання цих двох молекул(гіпоксантину та 5-фосфорибозилу).В процесі цієї реакції від рибози відщеплюються дві фосфатні групи в першому положені, які просто вивільняються в цитоплазму.Результатом реакції являється утворення інозинмонофосфату - вхідним субстратом для синтезу АМФ та ГМФ.
Замість гіпоксантину ми можемо використати гуанін.

Патології обміну пуринів

В нормі майже вся сечова кислота повинна виводитись з організму разом з сечею.Тим не менш, коли клітини нашого організму продукують дуже багато сечової кислоти(через гіперактивність ферментів катаболізму пуринів) - це призводить до підвищення рівня сечової кислоти в крові.Після досягнення певного рівня концентрації(0.7 ммоль/літр), ця молекула починає кристалізуватися, і найчастіше кристалізація спостерігається в суглобах дистальних відділів кінцівок(суглоби пальців ніг, рук).Чому? тому-що температура цих областей тіла, як правило, являється найменшою, відповідно, якщо температура зменшується - зменшується розчинність - збільшується кристалізація, тут формуються солі сечової кислоти(як правило, з натрієм) - урати.
Ці камні, які утворюються в результаті кристалізації сечової кислоти мають назву тофусів.Коли накопичується дуже багато цих тофусів, то це призводить до інфільтрації сюди імунокомпетентних клітин - нейтрофілів, макрофагів, та як наслідок спостерігається запалення - подагричний артрит.
Подагра - ураження маленьких суглобів сечовою кислотою.
Ну і звісно, що нирки також можуть постраждати за рахунок накопичення уратів в збірних трубочках - виникають нефропатії.

Тепер розберемо причини підвищення продукції сечової кислоти:

• Підвищення активності фосфорибозил-синтетази , що призводить до підвищення синтезу пуринових азотистих основ, відповідно, підвищується активність їх катаболізму, що й призводить до підвищення продукції сечової кислоти.
  Це захворювання являється рецесивним, зщепленим з Х-хромосою.
• Змешення активності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансферази - головного ферменту ресинтезу пуринів, відповідно, пурини не можуть знову бути використані для анаболізму, значить їм залишається лише один шлях - катаболізм, що й призводить до підвищення продукції сечової кислоти.
  Ідентично з минулою ензимопатією, це захворювання являється рецесивним, зщепленим з Х-хромосою.

Як ми бачимо, обидві найпоширеніші ензимопатії зв'язані з Х-хромосомою, а це в свою чергу означає, що чоловіки частіше хворіють на подагру.

Не варто забувати, що пуринові та й впринципі всі азотисті основи містяться в великій кількості в м'ясних продуктах, кофе, червоному вині та печінці.Тому пацієнтам з подагрою або ж схильністю до цього захворювання варто обмежити споживання цих продуктів, навіть не дивлячись на те, що екзогенні азотисті основи майже не всмоктуються в кровообіг.

Для лікування подагри використовують алопуринол - це речовина, яка схожа на гіпоксантин.
Алопуринол взаємодіє з ксантин-оксидазою(фермент, який синтезує сечову кислоту) та перетворюється в алоксантин, який являється інгібітор цього ферменту, відповідно, активність цього ферменту пригнічується, а значить він не може каталізувати перетворення пуринів в сечову кислоту.

Синтез та розпад піримідинів

Похідними піримідину в нашому організмі являються:

• Урацил
• Цитозин
• Тимін

Синтез УТФ

Якщо синтез пуринових нуклеотидів був розгалужений(утворювався ІМФ, який міг піти на синтез або аденозину або гуаніну), то синтез піримідинів являється лінійним процесом: спочатку утворюється УТФ, який за потреб може перетворитись в ЦТФ, останній в свою чергу, також може перетворитись в ТТФ(нема розгалуження, як у випадку з пуринами).

Перша реакція.
Вхідними субстратами для синтезу піримідинів являється глутамін, вуглекислий газ та 2 молекули АТФ. Фермент карбомоїлфосфат синтетаза ІІ каталізує відщеплення аміногрупи від глутаміну, в результаті чого ця молекула перетворюється в глутамат.Від кожної молекули АТФ відщеплюється по фосфатній групі, тобто АТФ перетворюється в АДФ.Аміногрупа(від глутаміну) та одна фосфатна група з'єднуються з вуглекилим газом, в результаті у нас утворюється молекула карбомоїлфосфату.

Друга реакція.
Фермент аспартат карбомоїл трансфераза відщеплює фосфатну групу від карбомоїлфосфату(за рахунок цього вивільнюється енергія), та замість неї прикріплює сюди аспартат.Новоутворена молекула називається карбомоїл аспартат.Ця молекула має форму шестикутника(циклічна форма, див. нижче), але він не повністю замкнутий.

Третя реакція.
Фермент дигідротаза(саме дИгідротаза) каталізує відщеплення молекули води від карбамоїласпартату, в результаті цього у нас утворюється циклічна молекула - дигідрооротонова кислота(дигідрооротат).

Четверта реакція.
Фермент дигідрооротат дегідрогеназа каталізує дегідрогенізацію(забирає гідрогени) дигідрооротату, в результаті чого утворюються подвійні зв'язки, новоутворена молекула називається оротова кислота(оротат).

П'ята реакція.
Фермент оротат фосфорибозил трансфераза каталізує приєднання ФРДФ(5-фосфорибозил-1-дифосфат) до оротату, однак, при цьому від ФРДФ відщеплюються два фосфати при першому положені(по суті приєднується не ФРДФ, а рибоза-5-фосфат), в результаті у нас утворюється оротидилмонофосфат(ОМФ).

Шоста реакція.
Фермент ОМФ декарбоксилаза каталізує декарбоксилювання ОМФ, в результаті відщеплюється молекула вуглекислого газу, продукт реакції - уридилмонофосфат.
Уридилмонофосфат може бути використаний як для синтезу УТФ("активна форма"), так і для синтезу ЦТФ.
За допомогою ферменту нуклеозидмонофосфат кіназа УМФ перетворюється в УДФ, при цьому донором фосфатної групи являється АТФ, який перетворюється в АДФ.Далі фермент нуклеозиддифосфат кіназа прикріплює ще одну фосфатну групу(донором являється АТФ), в результаті у нас утворюється УТФ.

Синтез ЦТФ

Для синтезу ЦТФ нам потрібна молекула УТФ.Фермент ЦТФ-синтетаза відщеплює аміногрупу від глутаміну(перетворюється в глутамат) та переносить її на молекулу УТФ, в результаті, УТФ перетворюється в ЦТФ.
Весь цей процес являється енергозалежним, молекула АТФ розпадається до АДФ та фосфату.

Синтез дезоксирибонуклеотидів

Ми знаємо, що нуклеотиди можуть використовуватись як в утворенні РНК, так і ДНК.Якщо ми говоримо про РНК, то наш нуклеотид повинен мати рибозу, у випадку, якщо цей нуклеотид повинен піти на синтез ДНК, то нам потрібно замістити рибозу на дезоксирибозу.Так ось у нас виникає проблема: всі нуклеотиди, які ми утворювали(АТФ, ГТФ, УТФ та ЦТФ) мають лише рибозу, тобто, вони можуть бути використані лише для синтезу РНК.
Для синтезу дезоксирибонуклеотидів нам потрібно пройти через декілька реакцій.
За допомогою ферментів фосфатаз відщеплюється одна фосфатна група від трифосфатних нуклеотидів(АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ), в результаті чого утворюється дифосфатний нуклеотид.
Фермент рибонуклеозид редуктаза використовує молекулу відновленого тіоредоксину, забирає від нього дві молекули гідрогену, таким чином утворюється окислений тіоредоксин.Далі від молекули рибози нашого нуклеотиду відщеплюється -OH група при 2-ому положенні.-OH група реагує із однією молекулою гідрогену(від тіоредоксину), в результаті чого утворюється вода, а інша молекула гідрогену приєднується до 2-го атому карбону рибози, в результаті у нас утворюється дезоксирибонуклеотид(dАДФ, dГДФ, dУДФ, dЦДФ).
Ми утворили дифосфатний дезоксирибонуклеотид, але нам потрібно його перетворити в трифосфатний: фермент кіназа використовує молекулу АТФ, відщеплює від неї фосфат, який прикріплюється до нашого дифосфатного dНуклеотиду, який в результаті перетворюється в трифосфатний dНуклеотид(dАТФ, dГТФ, dЦТФ).

Синтез ТТФ

Ви помітили, що у нас утворились dАТФ, dГТФ, dЦТФ, але тут немає dУТФ?
Немає сенсу синтезувати dУТФ, так як він не використовується для утворення ДНК:замість dУТФ, dУДФ перетворюється в dТТФ(тимідилтрифосфат).
Фермент фосфатаза відщеплює фосфатну групу від dУДФ, в результаті у нас утворюється dУМФ.
Фермент тимідилат синтаза відщеплює метильну групу(-CH₃) від N⁵,N¹⁰-метилен-ТГФК(тетрагідрофолієва кислота), в результаті чого ця молекула перетворюється дигідрофолат.Метильна група прикріплюється до молекули dУМФ, яка в результаті цієї реакції перетворюється в dТМФ.Ну а далі ферменти кінази відновлюють dТМФ до dТТФ(за аналогією з іншими нуклеотидами).

Регуляція синтезу піримідинів

Регуляція синтезу піримідинів відбувається за механізмом негативного зворотнього зв'язку(продукт реакції являється інгібітором ферментів, які його синтезують). УТФ пригнічує активність ферменту карбомоїлфосфат синтетази, коли ЦТФ пригнічує аспартаткарбомоїл трансферазу.
Окрім цього, на синтез піримідинів впливають навіть пурини:АМФ та ГМФ пригнічують діяльність карбомоїл синтетази.
ТДФ пригнічує утворення ФРДФ(5-фосфорибозил-1-дифосфат), який являється необхідним для синтезу як пуринів так і піримідинів, тобто ТДФ пригнічує синтез абсолютно всіх нуклеотидів.

Катаболізм піримідинів

Розпад ТМФ

• I)фермент 5'-нуклеотидаза відщеплює фосфатну групу, в результаті утворюється тимідин
• ІІ)фермент нуклеозид-фосфорилаза відщеплює рибозу, при цьому додає до неї фосфатну групу в перше положення - утворюється вільна рибоза-1-фосфат та вільний тимін
• ІІІ)фермент дигідроурацил-дегідрогеназа використовує НАДФН + Н⁺, як джерело гідрогенів, які приєднуються до молекули тиміну, який в результаті цієї реакції перетворюється в дигідротимін
• IV)фермент дигідропіримінидаза додає молекулу води до дигідротиміну(циклічна молекула), таким чином розриває циклічну форму - утворюється карбомоїл-β-ізомасляна кислота
• V)від карбомоїл-β-ізомасляної кислоти відщеплюється аміак та вуглекислий газ, в результаті чого утворюється β-аміноізомасляна кислота, яка може пройти через реакції трансамінування/ізомеризації та перетворитись в один із проміжних продуктів циклу Кребса

Розпад ЦМФ та УМФ

Знову ж таки, від ЦМФ та УМФ відщеплюється фосфатна група(каталізує фермент 5'-нуклеотидаза), тобто, у нас утворюються нуклеозиди(цитидин та уридин, відповідно).
Далі цитидин перетворюється в уридин, цю реакцію каталізує фермент деаміназа, який за допомогою води відщеплює аміак.
Далі ми просто будемо працювати з уридином:

• I)фермент нуклеозид фосфорилаза відщеплює рибозу, додає до неї фосфат в перше положення - утворюється рибоза-5-фосфат, вивільняється урацил
• ІІ)фермент дигідроурацил дегідрогеназа використовує НАДФН + Н⁺ як донор гідрогенів, в результаті у нас утворюється дигідроурацил
• ІІІ)фермент дигідропіримідиназа додає воду, таким чином розриває циклічний зв'язок - утворюється карбомоїл-β-аланін
• ІV)від карбомоїл-β-аланіну відщеплюється аміак та вуглекислий газ, в результаті чого ця молекула перетворюється в β-аланін, який знову ж таки за допомогою реакцій трансамінування може перетворитись в проміжний продукт реакцій циклу Кребса

Реутилізація піримідинів

При реутилізації піримідинів вхідними субстратами являються саме нуклеозиди(а не вільні азотисті основи, як у випадку з пуринами).Ферменти цитидинкіназа, уридинкіназа, тимідинкіназа каталізують реакції фосфорилювання відповідних нуклеозидів, донором фосфатної групи являється АТФ.
Окрім цього, є ще фермент дезоксицитидинкіназа, який каталізує фосфорилювання дезоксицитидину, дезоксигуанозину та дезоксиаденозину(зверніть увагу, що два останні являються пуриновими).
Зрозуміло, що в результаті фосфорилювання нуклеозидів у нас утворюються монофосфатні нуклеотиди, які під дією ферментів кіназ далі перетворюються в трифосфатні нуклеотиди.

Патології обміну піримідинів

Оротацидурія(помаранчева кристалоурія) може бути як вродженою так і набутою ензимопатією.
Вроджена оротацидурія дуже дуже дуже рідко зустрічається та характеризується відсутністю/мутацією ферментів оротатфосфорибозил трансфераза та оротидилдекарбоксилази(ці два ферменти являються активними центрами одного білку), в результаті чого відбувається порушення синтезу УМФ.
Відповідно, якщо не відбувається синтез УМФ(а УМФ потрібен для синтезу всіх інших піримідинів), то зменшується загальне утворення піримідинових азотистих основ, що призводить до порушення процесів реплікації/транскрипції, а це в свою чергу призводить до затримки розумового/фізичного розвитку, сонливості.
Тепер чисто на розуміння: якщо не синтезуються УМФ, то не відбувається пригнічення синтезу піримідинів(за механізмом негативного зворотнього зв'язку), а це означає, що перші етапи синтезу піримідинів будуть відбуватись доволі активно, що призведе до утворення оротової кислоти, яка не може перетворитись в УМФ за рахунок відсутності вищезгаданних ферментів, що призводить до надмірного накопичення оротової кислоти.Коли оротової кислоти стане дуже багато, то клітина почне викидати цю оротову кислоту в кров, яка потім попрямує в нирки, де профільтрується та виведеться разом з сечею(на щастя, оротова кислота гарно розчиняється в крові, на відміну від пуринів, які здатні кристалізуватися).Таким чином, діагноз можливо точно встановити, якщо в оходженній сечі знаходяться помаранчеві кристали оротової кислоти(тому це й помаранчева кристалоурія).
Якщо не лікувати, то дитина з великою вірогідністю помре в перші роки життя.
Щоб запобігти цьому небажаному сценарію, дітям дають препарати піримідину(нуклеозиди), при цьому не дуже сильно переймаються за передозування.

Інгібітори синтезу піримідинів

Детальніше про це все буде на фармакології, зараз чисто основи.
Всі ми вже добре знаємо, що активно синтез нуклеотидів відбувається в ембріональних, пухлинних та активно регенеруємих тканинах.
Ми можемо пригнітити ріст пухлини за рахунок пригнічення синтезу піримідинів.Вище ми побачили, що тимідинмонофосфат синтезується за особливим шляхом - за участю тимідилат синтази.
Фторурацил - пригнічує активність тимідилат синтази, в результаті чого порушується синтез dТМФ, який потрібен для синтезу ДНК, виникає "безтимінова смерть".
Метотрексат та аміноптерин пригнічують фермент дигідрофолатредуктазу, яка забезпечує утворення ТГФК, в свою чергу, ця молекула являється коферментом для синтез dТМФ, знову виникає дефіцит цього нуклеотиду - порушення реплікації ДНК - смерть.

Трохи про сульфаніламіди.
Бактеріям для синтезу нуклеотидів також потрібна молекула ТГФК, яку вони синтезують власноруч за допомогою пара-амінобензойной кислоти.Сульфаніламіди конкурують з пара-амінобензойной кислотою за активний центр ферменту дигідроптерат синтази(власне фермент, який синтезує ТГФК), що призводить до порушення синтезу ТГФК -> порушення синтезу нуклеотидів -> порушення реплікації ДНК.