Юнак віком 15 років скаржиться на загальну слабкість, запаморочення, швидку стомлюваність. Під час обстеження виявлено еритроцити зміненої форми, кількість їх знижена. Попередній діагноз: серповидноклітинна анемія. Яка амінокислотна заміна в гемоглобіні зумовлює розвиток цього патологічного стану?

Чому це правильна відповідь

Серповидноклітинна анемія — аутосомно-рецесивне захворювання, зумовлене точковою мутацією в 6-му кодоні β-глобінового гена (GAG → GTG), що призводить до заміни глутамату (Glu) на валін (Val) у 6-му положенні β-ланцюга гемоглобіну. Утворюється патологічний гемоглобін S (HbS). При фізіологічному pH глутамат несе негативний заряд (–COO⁻), тоді як валін — гідрофобний і незаряджений. Ця заміна заміна створює на поверхні молекули HbS гідрофобну «липку» ділянку (sticky patch), яка в деоксигенованій формі комплементарно взаємодіє з гідрофобними кишенями на сусідніх молекулах HbS (Val6 β1 з Phe85 та Leu88 β2 іншої молекули). При низькому парціальному тиску кисню (венозна кров, тканини) HbS втрачає O₂, переходить у Т-конформацію і починає полімеризуватися у довгі жорсткі волокна діаметром ≈ 17 нм всередині еритроцита. Ці волокна деформують еритроцит, перетворюючи його на серпоподібну або голкоподібну форму, знижують еластичність мембрани та призводять до незворотного серповидного перетворення. Серповидні еритроцити погано проходять капіляри, викликають мікрооклюзії, ішемію тканин, гемоліз та вазооклюзивні кризи. Регуляція експресії β-глобіну не порушена, але мутація змінює фізико-хімічні властивості молекули, роблячи її схильною до полімеризації виключно в деокси-формі. Жодна інша заміна (глутамат → аспартат, валін → аспартат тощо) не створює гідрофобної ділянки, необхідної для полімеризації, тому серповидноклітинний фенотип виникає тільки при заміні саме глутамату на валін у позиції β6.