Хворий 13-ти років скаржиться на загальну слабкість, запаморочення, втомлюваність. Спостерігається відставання у розумовому розвитку. При обстеженні виявлено високу концентрацію валіну, ізолейцину, лейцину в крові та сечі. Сеча має специфічний запах. Що може бути причиною такого стану?

Чому це правильна відповідь

Хвороба кленового сиропу (розгалуженоланцюгова кетоацидурія) є спадковою ферментопатією обміну розгалужених амінокислот — валіну, лейцину та ізолейцину, зумовленою дефіцитом активності комплексу α-кетоациддегідрогенази розгалуженого ланцюга (BCKDH), який локалізований у матриксі мітохондрій. Цей мультиферментний комплекс каталізує окисне декарбоксилювання відповідних α-кетоацид (α-кетоізовалерату, α-кетоізокапроату та α-кетометилвалерату), утворених при трансамінуванні амінокислот, з використанням тіамінпірофосфату, ліпоєвої кислоти, КоА, ФАД та НАД+ як коферментів; продукти реакції — відповідні ацил-КоА, CO2 та НАДН. Блокада цього етапу призводить до накопичення як самих амінокислот, так і їхніх α-кетоацид у крові, сечі та спинномозковій рідині, при цьому α-кетоізокапроат та його похідні надають сечі характерний запах паленого цукру або кленового сиропу. Регуляція активності BCKDH відбувається шляхом ковалентної модифікації: специфічна кіназа фосфорилює та інактивує комплекс при високому рівні АТФ чи ацил-КоА, тоді як фосфатаза активує його під впливом низького енергетичного заряду; спадкові мутації в субодиницях E1, E2 чи E3 комплексу або в регуляторних ферментах призводять до постійної низької активності. У новонароджених і дітей раннього віку накопичення лейцину та особливо α-кетоізокапроату чинить нейротоксичну дію, порушуючи транспорт інших амінокислот через гематоенцефалічний бар’єр, пригнічуючи цикл Кребса та викликаючи енергетичний дефіцит у нейронах, що проявляється неврологічними симптомами — судомами, комою, а при хронічному перебігу — затримкою розумового розвитку. Клінічно хвороба кленового сиропу проявляється вже в перші тижні життя годуванням, прогресуючою енцефалопатією, гіпотонією, опістотонусом, характерним запахом сечі та лабораторно — вираженою лейцинемією, валінемією, ізолейцинемією з кетоацидурією; без лікування розвивається тяжке ураження ЦНС з незворотною розумовою відсталістю та високою летальністю. Правильність цього варіанту визначається саме поєднанням гіперамінокислотемії розгалужених амінокислот, специфічного запаху сечі та розумової відсталості, що прямо вказує на дефект катаболізму цих амінокислот у мітохондріях, на відміну від інших захворювань, де такі ознаки відсутні.