Хворому на хронічну серцеву недостатність призначили дигоксин у середньотерапевтичній дозі. Через 2 тижні після початку прийому препарату у нього з’явились ознаки інтоксикації препаратом (брадикардія, екстрасистолія, нудота). Як називається явище, яке призвело до накопичення в організмі препарату?

Чому це правильна відповідь

Кумуляція — це типове фармакокінетичне явище, за якого при повторному прийомі препарату його кількість в організмі поступово зростає, бо швидкість надходження (кожна наступна доза) перевищує швидкість елімінації між прийомами. У клініці це проявляється тим, що навіть "середньотерапевтична доза" з часом починає давати токсичні ефекти, якщо препарат має відносно тривалий період напіввиведення, вузьке терапевтичне вікно, значне накопичення у тканинах або якщо є чинники, що зменшують кліренс. Для дигоксину це особливо характерно: він належить до серцевих глікозидів із вузьким терапевтичним індексом, тому навіть помірне підвищення концентрації легко переходить у токсичність. Механізм токсичності дигоксину безпосередньо випливає з його фармакодинаміки: він інгібує мембранну Na+/K+-АТФазу кардіоміоцитів, підвищує внутрішньоклітинний Na+, що через зменшення активності Na+/Ca2+-обмінника веде до накопичення Ca2+ у клітині та посилення скоротливості. Але при надлишковій концентрації зростає автоматизм і тригерна активність (через перевантаження Ca2+), підвищується схильність до ектопічних імпульсів і аритмій, а також посилюються вагусні ефекти на AV-вузол. Саме тому у задачі описані брадикардія та екстрасистолія як типові прояви дигіталісної інтоксикації; нудота також класична для токсичності серцевих глікозидів (вплив на ЦНС/тригерну зону та вегетативні механізми). Ключ до того, що це саме кумуляція, — часовий профіль: симптоми інтоксикації зʼявилися через 2 тижні, тобто не одразу після першої дози і не в перші години, а після періоду повторного прийому. Це відповідає фармакокінетичній логіці досягнення стаціонарної концентрації та накопичення при регулярному дозуванні. У дигоксину елімінація значною мірою залежить від ниркового кліренсу, тому будь-яке приховане зниження функції нирок, вікові зміни, дегідратація, взаємодії або електролітні зрушення здатні зсунути рівновагу в бік накопичення навіть при стандартних дозах. Додатково важливо, що кумуляція дигоксину клінічно «підсилюється» не тільки власне накопиченням молекул, а й підвищенням чутливості міокарда до глікозидів при гіпокаліємії: калій конкурує з дигоксином за звʼязування з Na+/K+-АТФазою, тому дефіцит K+ підсилює ефект і токсичність при тій самій концентрації. Тому в реальній практиці токсичність часто виникає на тлі діуретиків, блювання/діареї або інших причин втрати калію. Це не змінює назви явища в тесті: причина накопичення препарату — кумуляція, а електролітні зрушення є типовими факторами, що роблять клінічні прояви більш імовірними та тяжчими. Отже, правильність варіанту визначає причинно-наслідковий ланцюг: повторний прийом дигоксину при його фармакокінетичних властивостях і вузькому терапевтичному вікні призводить до поступового підвищення експозиції, що переходить у дигіталісну інтоксикацію з брадикардією, шлуночковою ектопією та диспепсією. Саме явище накопичення при тривалому прийомі і називається кумуляцією.