Похідні птерину - аміноптерин і метотрексат є конкурситними інгібіторами дигідрофолатредуктази, вони пригнічують регенерацію тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолату. Ці лікарські засоби призводять до гальмування міжмолекулярного транспорту одновуглецевих груп. Біосинтез якого полімеру при цьому пригнічується?

Чому це правильна відповідь

Метотрексат та аміноптерин — структурні аналоги дигідрофолієвої кислоти, що з надзвичайно високою афінністю (у 1000–10000 разів вищою, ніж природний субстрат) зв’язуються з активним центром дигідрофолатредуктази (DHFR). DHFR каталізує відновлення дигідрофолату (FH₂) до тетрагідрофолату (FH₄) з використанням НАДФН: FH₂ + НАДФН + H⁺ → FH₄ + НАДФ⁺. При інгібуванні DHFR пул тетрагідрофолату швидко вичерпується, оскільки FH₄ постійно окиснюється до FH₂ у реакціях перенесення одновуглецевих фрагментів, а регенерація FH₄ блокується. Єдиною реакцією біосинтезу ДНК, яка абсолютно залежить від фолатів, є утворення тимідилату (dTMP) з деоксиуридилату (dUMP). Фермент тимідилатсинтаза переносить метиленову групу та два електрони від 5,10-метилен-тетрагідрофолату (5,10-CH₂-FH₄) на dUMP з утворенням dTMP та дигідрофолату (FH₂): dUMP + 5,10-CH₂-FH₄ → dTMP + FH₂. При блокаді DHFR FH₂ не відновлюється до FH₄, пул 5,10-метилен-FH₄ виснажується, синтез dTMP припиняється, і реплікація ДНК зупиняється на S-фазі клітинного циклу. Саме це лежить в основі цитостатичної дії метотрексату. Одночасно порушується синтез пуринових нуклеотидів (реакції GAR-трансформілази та AICAR-трансформілази потребують 10-форміль-FH₄), але первинним і найбільш критичним є блокада тимідилатсинтази, бо пурини можуть частково надходити з сальважного шляху, тоді як тимідин синтез тимідилату — тільки de novo. Клітини з високою проліферативною активністю (кістковий мозок, епітелій ШКТ, пухлинні клітини) найбільш чутливі до дефіциту FH₄ і гинуть першими, що пояснює як терапевтичний ефект, так і токсичність препаратів.