Підвищена ламкість судин, руйнування емалі і дентину у хворих на цингу здебільшого обумовлені порушенням дозрівання колагену. Який етап модифікації проколагену порушений при цьому авітамінозі?

Чому це правильна відповідь

Цинга (скорбут) зумовлена дефіцитом аскорбінової кислоти (вітаміну С), який є обов’язковим кофактором для двох діоксигеназ сімейства 2-оксоглутарат-залежних — проліл-4-гідроксилази та проліл-3-гідроксилази, а також лізил-гідроксилази, що каталізують посттрансляційне гідроксилювання залишків проліну та лізину в складі проколагенових α-ланцюгів у цистернах ендоплазматичного ретикулуму. Найкритичнішим є гідроксилювання проліну в позиції 4 (утворення 4-гідроксипроліну) ферментом проліл-4-гідроксилазою, для якого реакція виглядає так: пролін (у складі пептиду) + α-кетоглутарат + O₂ → 4-гідроксипролін + сукцинат + CO₂; при цьому аскорбат відновлює Fe³⁺ назад до Fe²⁺ в активному центрі ферменту після кожного циклу. Без відновленого аскорбату фермент швидко інактивується, гідроксилювання практично зупиняється, і в проколагені різко зменшується вміст 4-гідроксипроліну (з нормальних ~100 залишків на 1000 до менше 10). 4-Гідроксипролін відіграє ключову роль у стабілізації потрійної спіралі колагену за рахунок утворення додаткових водневих зв’язків та обмеження конформаційної рухливості піролідинового кільця, що знижує температуру плавлення спіралі з ~58 °C (для гідроксилованого) до ~38 °C для не гідроксилованого проколагену. Внаслідок цього потрійна спіраля стає термолабільною при температурі тіла, не може правильно формуватися і крос-посилюватися лізилоксидазою (яка також потребує кофакторів, але в меншій мірі залежить від аскорбату). Недостатньо гідроксилований проколаген погано секретується, накопичується в ЕР або швидко деградується, а той, що секретується, утворює слабкі крихкі волокна колагену I та III типу в судинній стінці, дентині, періодонті та шкірі. Клінічно це проявляється крихкістю капілярів (периваскулярні крововиливи), розрихленням ясен з кровоточивістю та випадінням зубів, руйнуванням дентину та емалі через дефект органічної матриці, порушенням загоєння ран. Жоден інший етап біосинтезу колагену (синтез поліпептидних ланцюгів, відщеплення N- та C-пропептидів протеазами, глікозилювання гідроксилізину) не залежить безпосередньо від аскорбінової кислоти, тому саме порушення гідроксилювання проліну (а також лізину) є єдиним біохімічним дефектом, що пояснює всю клінічну картину цинги.