При спадковій оротацидурії виділення оротової кислоти в багато разів перевищує норму. Синтез яких речовин буде порушений при цій патології?

Чому це правильна відповідь

Спадкова оротацидурія є класичним прикладом порушення *de novo* синтезу піримідинів, пов’язаного з дефіцитом ферментного комплексу оротатфосфорибозилтрансферази та оротидин-5'-фосфатдекарбоксилази. Обидва ці ферменти об’єднані в один біфункціональний білок — УМФ-синтазу — і необхідні для перетворення оротової кислоти в УМФ, перший піримідиновий нуклеотид. За відсутності активності цього комплексу оротат не може включатися в синтез УМФ і масово накопичується, що проявляється його різким підвищенням у крові й екскрецією із сечею. Механізм порушення полягає в тому, що після утворення оротової кислоти в цитозолі з карбамоїлфосфату та аспартату подальший шлях гальмується через блок на рівні її перетворення в оротидин-монофосфат. Активація оротової кислоти за рахунок приєднання ФРП (5-фосфорибозил-1-пірофосфату) є незворотним, тому її надлишок не може повернутися в попередні реакції, що і зумовлює масивне її накопичення. Відсутність УМФ означає, що клітина не здатна утворювати УТФ і ЦТФ — необхідні субстрати для синтезу РНК, ДНК, фосфоліпідів і глікопротеїнів. Регуляторні наслідки цього блоку включають вторинну стимуляцію ранніх етапів піримідинового синтезу, оскільки відсутність кінцевого продукту (УТФ) знімає зворотний інгібуючий вплив на карбамоїлфосфатсинтазу II. Проте шляхи залишаються заблокованими далі через дефіцит УМФ-синтази, тому надмірне утворення оротату стає ще більш вираженим. Таким чином, метаболічне блокування не може бути компенсованим, і піримідинові нуклеотиди синтезуються в недостатній кількості. Клінічно це проявляється мегалобластною анемією та затримкою росту, оскільки швидко проліферуючі клітини особливо залежні від достатнього пулу нуклеотидів для реплікації. Саме дефіцит піримідинів, а не надлишок оротату, зумовлює основні симптоми. Терапевтично стан коригується введенням уридину або цитидину, оскільки вони пригнічують ранні етапи синтезу і водночас забезпечують клітини готовими піримідиновими нуклеотидами, оминаючи блок. Отже, правильним є саме варіант щодо порушення синтезу піримідинових нуклеотидів, оскільки саме їх утворення блокується без функціонального ферментного комплексу УМФ-синтази, що і є біохімічною основою оротацидурії.