У 19-місячної дитини із затримкою розвитку та проявами самоагресії, вміст сечової кислоти в крові -1,96 ммоль/л. При якому метаболічному порушенні це спостерігається?

Чому це правильна відповідь

Синдром Леша-Ніхана належить до спадкових порушень обміну пуринових нуклеотидів і є класичною ферментопатією, повязаною з повним дефіцитом ферменту гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази. Цей фермент локалізований у цитозолі і відповідає за шлях повторного використання пуринів, тобто за ресинтез нуклеотидів з вільних пуринових основ. При нормальній роботі він переносить фосфорибозильний залишок з фосфорибозилпірофосфату на гіпоксантин з утворенням інозинмонофосфату та на гуанін з утворенням гуанозинмонофосфату. За відсутності цього ферменту вільні пуринові основи не можуть бути повернені в нуклеотидний пул, тому весь потік пуринів спрямовується по шляху катаболізму до сечової кислоти, що і зумовлює виражену гіперурикемію. Блокада шляху повторного використання пуринів має ще одну критичну біохімічну наслідкову ланку. Інозинмонофосфат і гуанозинмонофосфат, які в нормі утворюються в реакціях за участю гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази, є негативними ефекторами для ключового ферменту de novo синтезу пуринів амідофосфорибозилтрансферази. Коли цей фермент відсутній, вміст зазначених нуклеотидів зменшується, гальмівний вплив на синтез de novo зникає, а активність амідофосфорибозилтрансферази зростає. В умовах накопичення фосфорибозилпірофосфату, який не витрачається на реакції з гіпоксантином і гуаніном, це ще сильніше стимулює синтез пуринів з нуля. Усі знову синтезовані нуклеотиди швидко катаболізуються до ксантину і далі до сечової кислоти, що пояснює дуже високі рівні сечової кислоти в крові та сечі. Сечова кислота є малорозчинним кінцевим продуктом пуринового обміну. При її високій концентрації в плазмі формуються кристали уратів, які осаджуються в нирках, суглобах, підшкірній клітковині. У дітей з синдромом Леша-Ніхана це проявляється появою оранжевого піску у сечі, раннім нефролітіазом, уратною нефропатією. Лабораторно виявляється значна гіперурикемія, що чітко відповідає підвищеному рівню сечової кислоти в ситуації задачі. На відміну від дорослої подагри, у цих пацієнтів гіперурикемія поєднується з тяжкими неврологічними порушеннями, які не можна пояснити лише відкладенням кристалів. Нервова система, особливо структури базальних ядер, значною мірою залежить від шляху повторного використання пуринів, оскільки de novo синтез у нейронах відносно обмежений. При дефіциті гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази в цих ділянках формується дефіцит пуринових нуклеотидів, що порушує синтез РНК і ДНК, енергетичний обмін через системи АТФ та регуляцію нейромедіаторів. Це призводить до гіперкінезів, мязової ригідності, спастичності та психомоторної затримки, характерних для цього синдрому. Особливо типовим є феномен самоагресії кусання губ, язика, пальців, що є майже патогномонічною клінічною ознакою даної ферментопатії. Поєднання вираженої гіперурикемії у ранньому дитячому віці з тяжкою затримкою розвитку та самоушкоджуючою поведінкою прямо вказує на порушення пуринового обміну саме на рівні ферменту повторного використання пуринових основ. Жоден з інших запропонованих варіантів не охоплює одночасно дефект пуринового ресинтезу, різке підвищення сечової кислоти та характерні неврологічні та поведінкові прояви. Тому правильна відповідь у цій задачі це синдром Леша-Ніхана як класичне генетичне метаболічне порушення обміну пуринів.