У дитини спостерігається затримка росту і розумового розвитку. Під час лабораторного дослідження виявлено, що із сечею виділяється велика кількість оротової кислоти. Унаслідок якого порушення розвивається ця спадкова хвороба?

Чому це правильна відповідь

Оротова ацидурія є спадковим порушенням обміну нуклеотидів, зумовленим дефіцитом біфункціонального ферменту уропорфіриноген-III-синтази (УТФ-синтази) або уропорфіриноген-III-декарбоксилази (УТФ-декарбоксилази), що каталізують дві послідовні реакції в шляху синтезу піримідинових нуклеотидів de novo в цитозолі гепатоцитів та інших клітин. Шлях починається з утворення карбамоїлфосфату карбамоїлфосфатсинтетазою II (відмінною від мітохондріальної CPS I циклу сечовини), далі карбамоїласпартату, дигідрооротату, оротату за участю аспартаттранскарбамоїлази та дигідрооротатдегідрогенази, а потім оротат конденсується з фосфорибозилпірофосфатом до оротидин-5'-монофосфату (ОМФ) за участю оротатфосфорибозилтрансферази, і далі декарбоксилюється до уридин-5'-монофосфату (УМФ). Блокада на етапі перетворення оротату в ОМФ призводить до масивного накопичення оротової кислоти, яка виводиться з сечею, викликаючи оротова ацидурію. Регуляція синтезу піримідинових нуклеотидів відбувається на рівні карбамоїлфосфатсинтетази II, яка активується фосфорибозилпірофосфатом (ПРПФ) та інгібується кінцевими продуктами (УТФ, ЦТФ). При дефіциті подальших ферментів ПРПФ накопичується, надмірно стимулюючи ранні етапи шляху, що посилює синтез оротової кислоти. Порушення синтезу УМФ обмежує утворення уридинових та цитидинових нуклеотидів, необхідних для синтезу РНК, ДНК, глікопротеїнів та фосфоліпідів, що особливо критично для клітин з високою проліферацією (кістковий мозок, нейрони, епітелій). Клінічно дефіцит призводить до мегалобластної анемії (порушення синтезу ДНК в еритроїдних прекурсорах), імунодефіциту, кристалурії з утворенням каменів з оротової кислоти, а також затримки фізичного та розумового розвитку через недостатність нуклеотидів для нейрогенезу та мієлінізації. Саме порушення синтезу піримідинових нуклеотидів на етапі після утворення оротової кислоти є ключовою причиною накопичення оротової кислоти та описаних симптомів, тоді як інші шляхи обміну нуклеотидів (пуринові, відновлення рибонуклеотидів чи катаболізм) не призводять до оротової ацидурії.