Чоловіку 70-ти років, що хворіє на хворобу Паркінсона, був призначений препарат леводопа. Через тиждень стан хворого значно покращився. Який механізм дії цього лікарського засобу?

Чому це правильна відповідь

Леводопа є протипаркінсонічним засобом, що належить до групи попередників (проліків) дофаміну та реалізує свій основний ефект через відновлення дефіциту дофаміну в базальних гангліях. Це не прямий агоніст рецепторів і не інгібітор ферментів у ЦНС, а субстрат для синтезу дофаміну в дофамінергічних нейронах, які зберегли функцію при хворобі Паркінсона. На системному рівні це проявляється покращенням моторних симптомів, бо патологічна основа паркінсонізму — зниження дофамінергічного впливу на стріатум із дисбалансом між дофаміном та ацетилхоліном. Ключовий механізм полягає в тому, що леводопа транспортується через гематоенцефалічний бар’єр за допомогою переносників нейтральних амінокислот, тоді як сам дофамін через ГЕБ не проходить. У ЦНС леводопа декарбоксилюється ароматичною L-амінокислотною декарбоксилазою (DOPA-декарбоксилазою) до дофаміну, підвищуючи його рівень у нігростріарній системі. Підвищений дофамін активує дофамінові рецептори (переважно D1 і D2-сімей у структурах базальних гангліїв), відновлюючи нормальні сигнальні контури моторного контролю і зменшуючи ригідність, брадикінезію та тремор. На рівні внутрішньоклітинної сигналізації дофамін, який утворився з леводопи, діє як нейромедіатор: D1-рецептори функціонально пов’язані зі стимуляцією аденілатциклази та підвищенням cАМФ, тоді як D2-рецептори зазвичай знижують активність аденілатциклази і модулюють вивільнення медіаторів та нейрональну збудливість. Сумарний ефект у базальних гангліях — нормалізація співвідношення прямого та непрямого шляхів, що зменшує надлишкове гальмування таламокортикальної моторної активації, характерне для паркінсонізму. Саме тому клінічне покращення часто стає помітним протягом днів–тижня від початку терапії, як у задачі. Фармакокінетично важливо, що значна частина леводопи може перетворюватися на дофамін у периферичних тканинах, що не тільки зменшує кількість препарату, яка досягає ЦНС, але й спричиняє периферичні побічні ефекти. Тому в клінічній практиці леводопу зазвичай комбінують з інгібітором периферичної DOPA-декарбоксилази (карбідопа або бенсеразид), щоб збільшити доставку леводопи в мозок і знизити нудоту, блювання, ортостатичну гіпотензію та тахікардію. На рівні взаємодій значущими є конкуренція з харчовими амінокислотами за транспортери при всмоктуванні і проникненні через ГЕБ, а також зміни метаболізму при супутній терапії інгібіторами MAO; ці фактори впливають на вираженість і стабільність ефекту. Клінічні наслідки активації дофамінової системи включають як терапевтичний ефект, так і типові ускладнення: при тривалій терапії можуть виникати дискінезії та флуктуації ефекту (феномени "wearing-off" і "on-off"), а також психічні побічні явища (галюцинації, сплутаність), що пов’язані з надмірною дофамінергічною стимуляцією в різних мозкових системах. У задачі вирішальною ознакою є призначення леводопи при хворобі Паркінсона з покращенням стану, що прямо вказує на відновлення дефіциту дофаміну, тобто на активацію дофамінової системи, а не на пригнічення інших медіаторних систем.