Чоловіку 70-ти років, який страждає на хворобу Паркінсона, був призначений препарат леводопа. Через тиждень стан хворого значно покращився. Який механізм дії лікарського засобу?

Чому це правильна відповідь

Леводопа є класичним протипаркінсонічним засобом і фармакологічно відноситься до попередників нейромедіатора: це метаболічний «продраг» дофаміну, який використовується для компенсації дефіциту дофамінергічної передачі в нігростріарній системі. У хворобі Паркінсона дегенерація нейронів pars compacta substantia nigra зменшує вивільнення дофаміну в смугастому тілі, через що посилюється функціональна перевага холінергічного впливу та порушуються базальні ганглії. Клінічне швидке покращення протягом тижня узгоджується з тим, що введення попередника дає субстрат для синтезу дофаміну і відновлює дофамінергічний тонус у центральних рухових контурах. Механізм дії леводопи полягає в тому, що вона транспортується через гематоенцефалічний бар’єр (на відміну від дофаміну, який практично не проходить) за участю переносників великих нейтральних амінокислот, після чого в ЦНС декарбоксилюється ароматичною L-амінокислотною декарбоксилазою (DOPA-декарбоксилазою) до дофаміну. Підвищення внутрішньомозкового дофаміну активує дофамінові рецептори в смугастому тілі (переважно D1- та D2-підтипи в різних нейрональних шляхах), що нормалізує вихідну активність базальних гангліїв і зменшує ключові моторні прояви паркінсонізму. На рівні сигнальних шляхів дофамінові рецептори реалізують ефекти через G-білки: D1-подібні підвищують активність аденілатциклази та cАМФ у відповідних нейронах, тоді як D2-подібні знижують cАМФ і модулюють іонні канали, що в сумі відновлює баланс прямого і непрямого шляхів контролю рухів. Фармакокінетично важливо, що значна частина леводопи при пероральному прийомі може декарбоксилюватися на периферії ще до потрапляння в мозок, тому для підвищення ефективності та зниження периферичних побічних ефектів її класично комбінують з інгібіторами периферичної DOPA-декарбоксилази (карбідопа або бенсеразид), які не проходять через ГЕБ. Це збільшує частку леводопи, що досягає ЦНС, і зменшує нудоту, блювання, тахікардію та ортостатичну гіпотензію, які виникають через периферичні дофамінергічні/адренергічні впливи. На режим дії впливають також коливання всмоктування та конкуренція з амінокислотами їжі за транспортери, що може змінювати вираженість ефекту протягом доби. Регуляція ефекту при леводопі має принципові клінічні наслідки: з прогресуванням нейродегенерації зменшується буферна здатність дофамінергічних терміналей, і виникають коливання «on-off», а також дискінезії, що є фармакодинамічним відбитком надлишкової/пульсуючої стимуляції дофамінових систем. Лікарські взаємодії важливі як на рівні метаболізму, так і на рівні нейромедіаторного балансу: засоби, що блокують дофамінові рецептори (типові антипсихотики), можуть зменшувати ефект леводопи; інгібітори МАО, особливо неселективні, здатні підвищувати ризик катехоламін-опосередкованих реакцій, бо змінюють розщеплення амінів. Таким чином, кінцева дія леводопи — саме функціональне підсилення дофамінергічної передачі, а не пряме гальмування інших систем як первинний механізм. Чому саме цей варіант правильний: у задачі ключова ознака — терапія леводопою і швидке покращення стану при хворобі Паркінсона, що патогенетично зумовлена дефіцитом дофаміну в нігростріарній системі. Леводопа не є прямим інгібітором холінергічної чи серотонінергічної системи; її центральний ефект реалізується через збільшення синтезу дофаміну і, як наслідок, активацію дофамінової системи з відновленням балансу нейромедіаторів у базальних гангліях. Тому правильна відповідь — «Активація дофамінової системи».