У 4 місячного дитини яскраво виражені прояви рахіту. Розладів травлення НЕ відзначається. Дитина багато знаходиться на сонці. В протягом 2 х місяців дитина отримував вітамін D3, однак прояви рахіту НЕ зменшилися. Порушенням синтезу якої речовини можна пояснити розвиток рахіту у цього дитини?

Чому це правильна відповідь

Кальцитріол (1,25-дигідроксихоле кальциферол) є активною формою вітаміну D і синтезується в дві послідовні гідроксилювальні реакції: спочатку в печінці холекальциферол (вітамін D3) перетворюється на 25-гідроксихоле кальциферол ферментом 25-гідроксилазою (мітохондріальний і мікросомальний CYP2R1), а потім у проксимальних канальцях нирок 25(ОН)D3 гідроксилюється по 1-α-положенню ферментом 1-α-гідроксилазою (CYP27B1) з утворенням 1,25(ОН)2D3 – кальцитріолу. Цей фермент є мітохондріальним цитохромом P450 і строго регулюється: активується паратгормоном (при гіпокальціємії та гіпофосфатемії), низьким рівнем 1,25(ОН)2D3, а пригнічується FGF-23 та високим рівнем кальцію і фосфатів. Кальцитріол діє через ядерний рецептор VDR-RXR, підвищуючи експресію білків-переносників кальцію (TRPV6, calbindin-D9k) в ентероцитах кишечнику, стимулюючи реабсорбцію кальцію та фосфатів у нирках (через Na/Pi-котранспортери) та мобілізацію кальцію з кісток при взаємодії з остеобластами. У даного немовляти відсутність ефекту від терапії вітаміном D3 при достатньому перебуванні на сонці та відсутності порушень травлення свідчить про блокаду саме другої стадії активації – перетворення 25(ОН)D3 на 1,25(ОН)2D3 в нирках, що характерно для спадкової вітамін-D-залежної рахіту типу I (мутації гена CYP27B1). Це призводить до різкої гіпокальціємії, гіпофосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу, порушення мінералізації кісткової матриці з утворенням остеоїду, деформацій кісток, гіпотонії м’язів та типових клінічних проявів рахіту, які не реагують на фізіологічні дози D3, але усуваються фармакологічними дозами кальцитріолу. Таким чином, саме порушення синтезу кальцитріолу пояснює резистентність до терапії D3 при збереженому надходженні субстрату (холекальциферолу) та відсутності мальабсорбції.