Чоловікові 58-ми років зроблено операцію з приводу раку простати. Через 3 місяці йому проведено курс променевої та хіміотерапії. До комплексу лікарських препаратів входив 5- фтордезоксиуридин - інгібітор тимідилатсинтази. Синтез якої речовини блокується цим препаратом?

Чому це правильна відповідь

5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) та його активний метаболіт 5-фтордезоксиуридинмонофосфат (FdUMP) є антиметаболітами піримідинових нуклеотидів і чинять цитотоксичну дію шляхом потужного необоротного інгібування ферменту тимідилатсинтази. Тимідилатсинтаза каталізує метилювання дезоксиуридинмонофосфату (dUMP) у дезокситимідинмонофосфат (dTMP) з використанням 5,10-метилентетрагідрофолату як донора метильної групи; цей етап є єдиним de novo шляхом синтезу dTMP і, відповідно, dTTP — незамінного попередника для синтезу ДНК. FdUMP утворює з тимідилатсинтазою та кофактором ковалентний потрійний комплекс, що повністю блокує активний центр ферменту, призводить до різкого виснаження внутрішньоклітинного пулу dTTP і зупиняє реплікацію ДНК у S-фазі клітинного циклу, що особливо токсично для швидкопроліферуючих пухлинних клітин. На молекулярному рівні пригнічення тимідилатсинтази викликає так звану «тимідин-less death»: накопичення dUMP і його похідних, помилкове вбудовування dUTP замість dTTP у ДНК з подальшою активацією репаративної системи уроніл-ДНК-глікозилази (UNG), численними розривами ланцюга ДНК і запуском апоптозу. При цьому синтез РНК (т-РНК, р-РНК, і-РНК) не порушується безпосередньо, оскільки для транскрипції потрібні рибонуклеотиди (UTP, GTP, CTP, ATP), а не дезоксинуклеотиди. Таким чином, селективна блокада саме синтезу ДНК, а не РНК, є ключовим механізмом цитостатичної дії 5-фтордезоксиуридин. Фармакокінетично препарат застосовується переважно регіонарно (внутрішньоартеріально) через швидку інактивацію в печінці дігідропіримідиндегідрогеназою (DPD), що дозволяє досягти високих концентрацій у пухлині при мінімальній системній токсичності. Клінічно пригнічення тимідилатсинтази призводить до типових для антиметаболітів побічних ефектів — мієлосупресії, стоматиту, діареї, але основною мішенню залишається саме проліферація ДНК-залежних пухлинних клітин.