Онкологічному хворому призначили препарат метотрексат, до якого з часом клітини-мішені пухлини втратили чутливість. Експресія гену якого ферменту при цьому змінюється?

Чому це правильна відповідь

pharm_krok_all_tests 28 Дегідрофолатредуктаза Метотрексат є класичним антиметаболітом фолатного циклу (аналог фолієвої кислоти), що діє як конкурентний інгібітор дегідрофолатредуктази (DHFR). Це ферментний тип фармакологічного процесу: препарат не “стимулює рецептори”, а блокує ключову метаболічну мішень на молекулярному рівні. Через інгібування DHFR знижується утворення тетрагідрофолату (THF) з дигідрофолату (DHF), а THF є необхідним донором одновуглецевих фрагментів для синтезу пуринів і тимідилату. На системному рівні це призводить до пригнічення синтезу ДНК і зупинки клітин у фазі S, тобто найбільше страждають швидко проліферуючі тканини й пухлинні клітини. В основі протипухлинного ефекту метотрексату лежить саме “вузьке горлечко” фолат-залежного синтезу нуклеотидів. Коли DHFR заблокована, клітина не може відновлювати DHF у THF і виникає дефіцит активних фолатних коферментів. Це знижує синтез dTMP через фолат-залежну тимідилатсинтазу та обмежує утворення пуринових основ, тому ДНК-реплікація стає неможливою, що і робить метотрексат ефективним проти проліферації. Саме тому будь-який механізм резистентності, який “прибирає” блок на DHFR (зміна кількості/якості DHFR), має прямий причинно-наслідковий зв’язок із втратою чутливості до метотрексату. Найтиповіший і найбільш тестово-очікуваний механізм на рівні експресії генів при розвитку резистентності — підвищення експресії (ампліфікація) гена дегідрофолатредуктази, що веде до надлишку ферменту-мішені. Коли DHFR стає більше, фіксована концентрація метотрексату вже не здатна ефективно інгібувати достатню частку молекул ферменту, і в клітині з’являється “резервна” активність DHFR, яка підтримує синтез THF та нуклеотидів. Інший близький варіант резистентності — структурні зміни DHFR (мутації), що зменшують спорідненість метотрексату до ферменту; але в умові прямо питають про зміну експресії гена ферменту, тому найточніша відповідь — DHFR. Фармакокінетично для розуміння резистентності важливо, що метотрексат потрапляє в клітини через транспортери фолатів і здатен поліглутамуватися всередині клітини, що підсилює його утримання та інгібувальну дію на фолат-залежні ферменти. Пухлинні клітини можуть втрачати чутливість також через зниження транспорту/накопичення препарату або зміни поліглутамування, але ці механізми не є “експресією гена ферменту-мішені” у вузькому сенсі питання. Натомість збільшення кількості DHFR через підвищену експресію є прямою відповіддю на селекційний тиск метотрексату й класичною причиною фармакодинамічної резистентності. Клінічно це проявляється необхідністю змінювати протипухлинну стратегію, комбінувати цитостатики з різними мішенями або використовувати підходи “рятувальної” терапії фолінатом (лейковорином) для зменшення токсичності у нормальних тканинах, але фолінат не “лікує резистентність” пухлини, якщо вона вже обумовлена збільшенням DHFR чи зниженим н