Для лікування злоякісних пухлин призначають метотрексат - структурний аналог фолієвої кислота, який є конкурентним інгібітором дигідрофолатредуктази і тому гальмує синтез:

Чому це правильна відповідь

Метотрексат є класичним антиметаболітом, структурним аналогом фолієвої кислоти, який належить до протипухлинних (а також імунодепресивних) засобів і реалізує ефект на молекулярному рівні через блокаду ферментного шляху синтезу одно-вуглецевих донорів. Його ключова мішень — дигідрофолатредуктаза, фермент, що відновлює дигідрофолат до тетрагідрофолату. Тетрагідрофолат є необхідним коферментом для перенесення одно-вуглецевих фрагментів у реакціях синтезу пуринових основ і тимідилату, тобто для утворення попередників ДНК. Тому фармакологічний процес, який лежить в основі дії метотрексату, — це конкурентне ферментне гальмування фолат-залежних стадій біосинтезу нуклеотидів у клітинах, що активно діляться. Механізм конкурентного інгібування дигідрофолатредуктази означає, що метотрексат змагається із природним субстратом за активний центр ферменту і блокує утворення тетрагідрофолату. Дефіцит тетрагідрофолату знижує доступність N5,N10-метилен-THF для тимідилатсинтази (перетворення dUMP у dTMP) і N10-форміл-THF для побудови пуринових кілець. У результаті клітина втрачає можливість нормально синтезувати тимідинові та пуринові нуклеотиди, що призводить до зриву реплікації ДНК і затримки клітинного циклу, найбільш критично в S-фазі. Саме тому правильна відповідь — гальмування синтезу нуклеотидів ДНК, а не будь-яких ліпідних чи вуглеводних структур. Фармакокінетично метотрексат є полярною сполукою, застосовується різними шляхами введення залежно від показань (онкологія, ревматологія), проникає в тканини нерівномірно, може кумулюватися в так званих “третіх просторах” (плевральний випіт, асцит) і повільно звідти вивільнятися, що підвищує ризик токсичності. Значна частина виведення відбувається нирками, тому при нирковій недостатності різко зростає експозиція препарату і токсичні ефекти; також важливі взаємодії, які зменшують нирковий кліренс або витісняють препарат із білків плазми. Ці особливості підсилюють клінічну значущість точного розуміння механізму: токсичність корелює з глибиною пригнічення фолат-залежного синтезу нуклеотидів. Регуляція ефекту та взаємодії метотрексату випливають із того, що він блокує фундаментальний шлях синтезу ДНК, спільний для пухлинних і нормальних швидкопроліферуючих тканин. Тому типові фармакодинамічні наслідки — мієлосупресія та ураження слизових (мукозит, стоматит), а також гепатотоксичність при тривалому застосуванні; при високих дозах можлива нефротоксичність через кристалізацію/пошкодження канальців, що ще більше погіршує елімінацію. Важливим принципом клінічної фармакології є “рятування” фолінатом (лейковорином), який обминає блокаду дигідрофолатредуктази, відновлюючи пул відновлених фолатів у нормальних клітинах і зменшуючи токсичність без повного зняття протипухлинного ефекту у відповідних режимах. У клінічній картині саме пригнічення синтезу нуклеотидів ДНК пояснює як протипухлинну активність, так і основні обмеження препарату: чим інтенсивніше діляться клітини, тим сильніше вони залежать від de novo синтезу пуринів і тимідилату, отже тим чутливіші до дефіциту тетрагідрофолату. Це робить метотрексат ефективним у низці злоякісних пухлин і водночас небезпечним для кісткового мозку, епітелію травного тракту та ембріональних тканин, що логічно випливає з механізму. Тому правильний варіант “Нуклеотидів ДНК” прямо відображає головний фармакологічний наслідок інгібування дигідрофолатредуктази: блок фолат-залежного синтезу тимідилату і пуринів, тобто будівельних блоків ДНК.