Похідні птерину (аміноптерин і метотрексат) - є конкурентними інгібіторами дигідрофолатредуктази, внаслідок чого вони пригнічують регенерацію тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолату. Ці лікарські засоби призводять до гальмування міжмолекулярного транспорту одновуглецевих груп. Біосинтез якого полімеру при цьому пригнічується?

Чому це правильна відповідь

Метотрексат та аміноптерин є антиметаболітами фолієвої кислоти і конкурентно інгібують фермент дигідрофолатредуктазу, блокуючи відновлення тетрагідрофолату (THF) з дигідрофолату, що утворюється після передачі одновуглецевої групи. Тетрагідрофолат є обов’язковим коферментом для перенесення одновуглецевих фрагментів у двох ключових реакціях біосинтезу пуринових нуклеотидів (через ферменти GAR-трансформазу та AICAR-трансформазу) та в синтезі тимідилату (dTMP) з dUMP, який каталізує тимідилатсинтаза за участю 5,10-метилентетрагідрофолату. Блокування цих реакцій призводить до різкого зменшення пулу dTTP, dGTP та dATP, необхідних для реплікації ДНК, що зупиняє S-фазу клітинного циклу і пригнічує саме біосинтез ДНК у швидкоділячихся клітинах, зокрема пухлинних і кістковому мозку. Основний токсичний і терапевтичний ефект цих препаратів реалізується саме на рівні синтезу ДНК, а не РНК чи білків, оскільки транскрипція та трансляція можуть тривалий час відбуватися за рахунок вже наявних нуклеотидів, тоді як для подвоєння ДНК перед мітозом потрібен постійний синтез нових дезоксинуклеотидів. Саме тому похідні птерину належать до S-фазо-специфічних протипухлинних засобів і найбільш ефективні проти пухлин з високою проліферативною активністю. Фармакокінетично метотрексат добре всмоктується при пероральному прийомі у низьких дозах, при високих — вводиться внутрішньовенно; активно накопичується в клітинах за допомогою транспортера відновлених фолатів (RFC), виводиться переважно нирками у незміненому вигляді, тому при нирковій недостатності швидко розвивається кумуляція і тяжка токсичність. Для запобігання токсичності нормальним тканинам застосовують «рятувальну» терапію лейковорином (фоліновою кислотою), який, минаючи блокаду дигідрофолатредуктази, безпосередньо перетворюється на тетрагідрофолат і відновлює синтез нуклеотидів у здорових клітинах.