Похідні птерину (аміноптерин і метотрексат) - є конкурентними інгібіторами дигідрофолатредуктази, внаслідок чого вони пригнічують регенерацію тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолату. Ці лікарські засоби призводять до гальмування міжмолекулярного транспорту одновуглецевих груп. Біосинтез якого полімеру при цьому пригнічується?

Чому це правильна відповідь

Метотрексат та аміноптерин є структурними аналогами фолієвої кислоти і конкурентно інгібують фермент дигідрофолатредуктазу (ДГФР), блокуючи відновлення дигідрофолієвої кислоти (ДГФК) до активної форми — тетрагідрофолієвої кислоти (ТГФК). ТГФК є універсальним донором одновуглецевих фрагментів у трьох ключових реакціях біосинтезу пуринових та піримідинових основ: перенесення метильної групи на dUMP з утворенням dTMP (реакція, каталізована тимідилатсинтазою), а також перенесення формілу та метенілової групи у синтезі пуринових основ de novo. Блокування ДГФР призводить до швидкого виснаження внутрішньоклітинного пулу ТГФК, зупинки синтезу тимідилату та пуринових нуклеотидів, що блокує реплікацію ДНК на рівні подовження ланцюга та повністю зупиняє клітинний цикл у S-фазі. На молекулярному рівні це проявляється пригніченням ДНК-полімераз та порушенням роботи реплікативної вилки, тоді як синтез РНК та білка спочатку зберігається (до вичерпання пулу нуклеотидів). Метотрексат має високу афінність до ДГФР (у 1000 разів вищу, ніж у природного субстрату), швидко проникає в клітини за допомогою переносника відновлених фолатів (RFC), утворює поліглутаматні форми, що затримуються в клітині та посилюють цитотоксичність. Клінічно антифолати є основними препаратами при гострих лімфобластних лейкозах, хоріокарциномі, остеосаркомі та як імуносупресанти при аутоімунних захворюваннях, саме завдяки специфічному пригніченню синтезу ДНК у швидкопроліферуючих клітинах. Саме блокування регенерації тетрагідрофолієвої кислоти з наступним пригніченням синтезу тимідилату та пуринових нуклеотидів призводить до зупинки біосинтезу ДНК, що є ключовим механізмом цитотоксичної дії похідних птерину та відрізняє їх від впливу на інші полімери.