Для лікування злоякісних пухлин призначають метотрексат - структурний аналог фолієвої кислоти, який є конкурентним інгібітором дигідрофолатредуктази. На якому рівні метотрексат пригнічує синтез нуклеїнових кислот?

Чому це правильна відповідь

Метотрексат є антиметаболітом з групи аналогів фолієвої кислоти і діє як конкурентний інгібітор ферменту дигідрофолатредуктази (DHFR), що каталізує відновлення дигідрофолієвої кислоти до активної форми тетрагідрофолієвої кислоти (THF). Тетрагідрофолат є необхідним коферментом для перенесення одно-вуглецевих фрагментів у реакціях синтезу пуринових нуклеотидів (через формування 10-формідил-THF та 5,10-метеніліл-THF) і тимідилату (dTMP) з dUMP за участю 5,10-метилен-THF. Блокування DHFR призводить до швидкого виснаження внутрішньоклітинного пулу відновлених фолатів, що зупиняє синтез мононуклеотидів — попередників ДНК і РНК — на етапі утворення пуринових основ та тимідилату, тобто саме на рівні синтезу будівельних блоків нуклеїнових кислот. Фармакодинамічний ефект метотрексату проявляється переважно в швидко проліферуючих клітинах (пухлинних, кістковий мозок, слизова ШКТ), де синтез ДНК інтенсивний, тому порушення утворення dTMP та пуринових нуклеотидів призводить до зупинки клітинного циклу у S-фазі. На відміну від інших протипухлинних засобів, метотрексат не впливає безпосередньо на полімерази, топоізомерази чи процесинг РНК, а блокує саме біосинтетичний шлях de novo нуклеотидів. Висока селективність до пухлинних клітин частково забезпечується активним транспортом через переносник відновлених фолатів (RFC), який часто гіперекспресований у пухлинах. Метотрексат добре всмоктується при пероральному прийомі в низьких дозах, але при високодозовій терапії вводиться внутрішньовенно; має високу спорідненість до білків плазми (близько 50%), поліглутаматується всередині клітин (що подовжує внутрішньоклітинне утримання) і виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. При порушенні функції нирок виникає ризик тяжкої токсичності, тому обов’язковим є введення фолінової кислоти (лейковорину) як «рятувальної терапії», яка, минаючи DHFR, поповнює пул THF у здорових клітинах, але не в пухлинних, де поліглутаматування метотрексату перешкоджає виходу препарату. Клінічно метотрексат застосовують при гострій лімфобластній лейкемії, лімфомах, остеосаркомі, хоріокарциномі, раку молочної залози та голови-шиї; саме блокування синтезу мононуклеотидів пояснює його високу ефективність у швидко проліферуючих пухлинах і типові побічні ефекти — мієлосупресію, мукозити, гепатотоксичність. Правильна відповідь «Синтез мононуклеотидів» відображає первинну молекулярну мішень метотрексату — порушення утворення пуринових нуклеотидів і тимідилату, що відрізняє його від препаратів, які впливають на реплікацію (топоізомеразні інгібітори, алкілюючі агенти), транскрипцію (актиноміцин D) чи репарацію (цисплатин).