У хворого, що страждає на спадкову хворобою Хартнупа, спостерігаються пелагроподібні ураження шкіри, порушення розумового розвитку в результаті нестачі нікотинової кислоти. Причиною цього захворювання є порушення такого процесу:

Чому це правильна відповідь

Хвороба Хартнупа є спадковим порушенням обміну амінокислот, зокрема транспорту нейтральних амінокислот, серед яких триптофан відіграє ключову роль у синтезі нікотинової кислоти (вітаміну РР, попередника НАД і НАДФ). Основний дефект полягає в мутації гена SLC6A19, що кодує натрій-залежний транспортер нейтральних амінокислот B⁰AT1 (SLC6A19), локалізований на апікальній мембрані ентероцитів тонкого кишечнику та епітеліальних клітин проксимальних канальців нирок. Це призводить до зниженого всмоктування триптофану в кишечнику та порушення його реабсорбції в нирках, внаслідок чого розвивається гіпотриптофанемія з масивною екскрецією триптофану та інших нейтральних амінокислот (аланін, серину, треоніну, валіну, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, тирозину, гістидину) з сечею, формуючи характерну нейтральну аміноацидурію. Триптофан є есенціальною амінокислотою і служить прекурсором для ендогенного синтезу нікотинової кислоти кінуреніновим шляхом у печінці: триптофан перетворюється за участю триптофан-2,3-діоксигенази (з коферментом гемом) на N-формілкінуренін, далі на кінуренін кінуренін-форміамідазою, потім кінуреніназою (кофермент — піридоксальфосфат) на 3-гідроксикінуренін і далі на 3-гідроксиантранілову кислоту, яка врешті дає хінолінову кислоту — безпосередній попередник нікотинаміду. При дефіциті триптофану цей шлях обмежений, що призводить до дефіциту НАД/НАДФ, порушення окисно-відновних реакцій у циклі Кребса, пентозофосфатному шляху та β-окисненні жирних кислот, а також до накопичення токсичних метаболітів триптофану в кишечнику (індол, скатол), які бактеріями перетворюються на індоксилсульфат та індикан, що екскретуються з сечею. Регуляція транспорту нейтральних амінокислот відбувається на рівні експресії транспортера SLC6A19, який залежить від аксесорних білків (наприклад, collectrin у нирках та ACE2 у кишечнику), але при мутації транспортер не функціонує, і регуляція не компенсує дефект. Гормональна регуляція опосередковано впливає через загальний метаболічний стан, але пряма алостерична чи ковалентна модифікація транспортера не описана; дефіцит триптофану посилюється при стресі, інфекціях чи недостатньому харчуванні, коли потреба в НАД зростає. Клінічно дефіцит нікотинової кислоти проявляється класичною тріадою пелагри: дерматитом (пелагроподібні фоточутливі ураження шкіри на відкритих ділянках через порушення репарації ДНК та накопичення фототоксинів), діареєю (порушення епітелію кишечнику) та деменцією (порушення розумового розвитку, атаксія, психози через дефіцит НАД у нейронах та знижений синтез серотоніну з триптофану). Неврологічні симптоми також частково пов'язані з токсичними індольними похідними, що впливають на ЦНС. Ускладнення включають затримку росту, психічні розлади, підвищений ризик інфекцій через імунодефіцит, пов'язаний з дефіцитом НАД-залежних ферментів. Саме цей варіант правильний, бо ключова біохімічна ознака хвороби Хартнупа — саме порушення транспорту триптофану (як нейтральної амінокислоти), що безпосередньо призводить до його дефіциту та вторинного дефіциту нікотинової кислоти з характерними пелагроподібними ураженнями шкіри та неврологічними порушеннями; причинно-наслідковий зв'язок чіткий: дефект транспортера → втрата триптофану → обмеження кінуренінового шляху → дефіцит НАД → клініка пелагри-подібного синдрому, на відміну від інших порушень катаболізму чи транспорту інших амінокислот.