При лабораторному дослідженні дитини виявлено підвищений вміст у крові та сечі лейцину, валіну, ізолейцину та їх кетопохідних. Сеча має характерний запах кленового сиропу. Недостатність якого ферменту характерно для цього захворювання?

Чому це правильна відповідь

Описаний стан є класичним прикладом спадкової аміноацидопатії — «хвороби кленового сиропу» (МСUD), що виникає внаслідок дефіциту ферментного комплексу дегідрогенази розгалужених α-кетокислот. Цей фермент локалізований у мітохондріальному матриксі та каталізує окисне декарбоксилювання α-кетопохідних трьох розгалужених амінокислот: лейцину, ізолейцину та валіну. У нормі ці амінокислоти спочатку трансамінуються до відповідних α-кетокислот за участю піридоксальфосфату, а потім швидко декарбоксилюються дегідрогеназним комплексом, який функціонує аналогічно до піруват- та α-кетоглутаратдегідрогеназних систем і має тіамінпірофосфат, ліпоєву кислоту, ФАД, НАД+ та кофермент А як кофактори. При дефіциті дегідрогенази α-кетопохідні лейцину, валіну та ізолейцину не можуть пройти стадію окисного декарбоксилювання, що призводить до їхнього масивного накопичення в крові, сечі та тканинах. Одночасно зростає рівень самих амінокислот через зворотне гальмування їхнього катаболізму. Накопичені α-кетокислоти є токсичними для центральної нервової системи, оскільки порушують транспорт і метаболізм глутамату, зменшують утворення енергетично важливих субстратів циклу Кребса, створюють енергетичний дефіцит і викликають набухання астроцитів. Ці механізми лежать в основі неврологічних проявів — судом, млявості, коми — які часто супроводжують тяжкі форми захворювання. Однією з характерних біохімічних ознак є запах сечі, що нагадує кленовий сироп або палений цукор. Це пов’язано з накопиченням специфічних β-гідрокси- та α-кетоізовалеріанових похідних лейцину, які мають леткі ароматичні компоненти. Оскільки катаболізм лейцину особливо порушений, саме його токсичні метаболіти мають найбільш виражений вплив на мозок, що пояснює тяжкість клінічної картини. Регуляція дегідрогенази розгалужених амінокислот також має важливе значення: у нормі активність комплексу залежить від рівня субстратів, а також від співвідношення НАД+/НАДН, яке визначає інтенсивність окисного декарбоксилювання. При генетичному дефекті ферментного комплексу регуляція не може компенсувати відсутність активності ферменту, що призводить до швидкого патологічного накопичення метаболітів навіть при нормальному надходженні амінокислот з їжею. Клінічні наслідки зумовлені метаболічним ацидозом унаслідок накопичення органічних кислот, гіпоглікемією через порушення енергетичного метаболізму та нейротоксичністю кетокислот. Саме комбінація різкого підвищення рівнів лейцину, валіну, ізолейцину, їхніх кетопохідних та характерного запаху сечі дозволяє однозначно вказати на дефіцит дегідрогенази розгалужених амінокислот як основний патогенетичний механізм. Жоден інший фермент із запропонованих варіантів не бере участі у катаболізмі цих амінокислот та не може зумовити подібну клініко-біохімічну картину.