У пацієнта з ревматоїдним артритом, який лікувався диклофенак-натрієм, виникли ознаки гастропатії. Із якою дією лікарського засобу можна повʼязати виникнення цього ускладнення?

Чому це правильна відповідь

Диклофенак-натрій є неселективним інгібітором циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2), що належить до класу нестероїдних протизапальних засобів. Основний протизапальний ефект реалізується через блокування ЦОГ-2 в осередку запалення, що пригнічує синтез прозапальних простагландинів (PGE2, PGI2, PGD2) із арахідонової кислоти, зменшуючи набряк, гіперемію та больову чутливість на органному й системному рівнях. Водночас конститутивна ЦОГ-1 у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту постійно забезпечує синтез фізіологічних простагландинів PGE2 та PGI2, які підтримують цілісність слизового бар’єру шляхом стимуляції секреції муцину й бікарбонатів, пригнічення кислотопродукції парієтальними клітинами та підтримки адекватного мікроциркуляторного кровотоку. Неселективне інгібування ЦОГ-1 диклофенаком різко знижує рівень цих захисних простагландинів, що призводить до порушення регенерації епітелію, підвищення проникності слизової для іонів водню та розвитку ерозивно-виразкових уражень — класичної НПЗЗ-індукованої гастропатії. Механізм розвитку гастропатії має системний характер і не залежить виключно від місцевої подразливої дії, оскільки аналогічні ураження виникають при парентеральному введенні НПЗЗ або при застосуванніції селективних інгібіторів ЦОГ-2, які не мають місцевої токсичності. Фармакокінетично диклофенак швидко та повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті, має високу біодоступність (близько 50–60% через ефект першого проходження), інтенсивно зв’язується з альбумінами плазми (>99%), метаболізується в печінці переважно CYP2C9 із утворенням активних метаболітів, виводиться нирками та з жовчю. У групах ризику (літній вік, наявність виразкової хвороби в анамнезі, одночасне застосування глюкокортикоїдів чи антикоагулянтів) тривале системне пригнічення ЦОГ-1 суттєво підвищує ймовірність тяжких шлунково-кишкових ускладнень, включаючи кровотечі та перфорації. Саме антициклооксигеназна дія диклофенаку, а не антикінінова, антисеротонінова чи антигістамінна, є ключовою ланкою патогенезу НПЗЗ-гастропатії, що підтверджується клінічними даними про значно нижчий ризик уражень шлунка при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 або при комбінації неселективних НПЗЗ з інгібіторами протонної помпи. Таким чином, у пацієнта з ревматоїдним артритом виникнення гастропатії безпосередньо пов’язане з інгібуванням ЦОГ-1 і пригніченням синтезу гастропротекторних простагландинів.