У чоловіка 42 років, який страждає на подагру, в крові підвищена концентрація сечової кислоти. Для зниження рівня сечової кислоти йому призначено алопуринол. Конкурентним інгібітором якого ферменту є алопуринол?

Чому це правильна відповідь

Алопуринол є структурним аналогом гіпоксантину і конкурентним (а його активний метаболіт оксипуринол — неконкурентним) інгібітором ксантиноксидази — ключового ферменту катаболізму пуринових основ. Ксантиноксидаза каталізує два послідовні етапи окиснення: гіпоксантин → ксантин і ксантин → сечова кислота. Пригнічення цього ферменту призводить до зниження синтезу сечової кислоти та накопичення її попередників — гіпоксантину і ксантину, які значно краще розчиняються у сечі і виводяться нирками, запобігаючи утворенню уратних каменів і тофусів. Сам алопуринол швидко окиснюється ксантиноксидазою до оксипуринолу (алоксантину), який має значно більшу спорідненість до ферменту і триваліший період напіввиведення (18–30 год порівняно з 1–2 год у алопуринолу). Оксипуринол утворює з ксантиноксидазою міцний комплекс типу «суїцидного інгібітора», блокуючи активний центр ферменту на тривалий час і забезпечуючи тривалу гіперурикемічну дію навіть при одноразовому прийомі на добу. Фармакокінетично алопуринол добре всмоктується в ШКТ (біодоступність 80–90 %), не зв’язується значно з білками плазми, частково метаболізується до оксипуринолу, винятково ксантиноксидазою печінки та кишечнику, а решта виводиться нирками у незміненому вигляді та у вигляді оксипуринолу. При нирковій недостатності період напіввиведення оксипуринолу подовжується, тому потрібна корекція дози для запобігання токсичності (синдром гіперчутливості, токсичний гепатит, синдром Стівенса–Джонсона). Клінічно алопуринол є препаратом першого вибору для довготривалої уратзнижувальної терапії при хронічній подагрі, гіперурикемії >540 мкмоль/л, тофусній подагрі, уратній нефропатії та при пухлинному синдромі лізису (профілактично). На початку терапії можливе загострення подагри через мобілізацію уратів із депо, тому обов’язково поєднують з колхіцином або НПЗЗ перші 3–6 місяців. Саме конкурентне інгібування ксантиноксидази з утворенням розчинних попередників сечової кислоти є унікальним механізмом алопуринолу, що відрізняє його від урикозуричних засобів (пробенецид, сульфінпіразон) та від ферментів рекомбінантної уратоксидази (растибуриказа, пеглотиказа).