Хлопчик 13 років скаржиться на загальну слабкість, запаморочення, втомлюваність. Спостерігається відставання у розумовому розвитку. При обстеженні виявлено високу концентрацію валіну, ізолейцину, лейцину в крові та сечі. Сеча специфічного запаху. Який найбільш вірогідний діагноз?

Чому це правильна відповідь

Хвороба «кленового сиропу» (лейциноз, maple syrup urine disease, MSUD) є спадковою ферментопатією обміну розгалужених амінокислот (валін, ізолейцин, лейцин), зумовленою дефіцитом активності комплексу α-кетокислотдегідрогенази розгалужених ланцюгів (BCKDH), який локалізується в матриксі мітохондрій усіх тканин, особливо печінки, м’язів та мозку. Комплекс BCKDH складається з чотирьох субодиниць: Е1 (декарбоксилаза, потребує тіамінпірофосфату), Е2 (трансацилаза, ліпоєва кислота), Е3 (дигідроліпоаміддегідрогеназа, ФАД/НАД) та кінази/фосфатази, що регулюють активність. При мутаціях будь-якої субодиниці (найчастіше Е1α, Е1β або Е2) блокується окисне декарбоксилювання α-кетокислот — α-кетізовалерату (від валіну), α-кетометилвалерату (від ізолейцину) та α-кетізокапронату (від лейцину) — з утриманням цих кетокислот та відповідних амінокислот у крові та сечі. Накопичення α-кетізокапронату та його похідного 2-гідроксиізокапронату надає сечі характерного запаху паленого цукру або кленового сиропу. Високі концентрації лейцину та його кетокислоти мають нейротоксичну дію: лейцин конкурує з іншими великими нейтральними амінокислотами за транспорт через гематоенцефалічний бар’єр (LAT1-транспортер), порушуючи надходження триптофану, тирозину, фенілаланіну, що призводить до дефіциту нейромедіаторів (серотонін, дофамін, норадреналін) та затримки мієлінізації. α-кетокислоти інгібують піруватдегідрогеназу та ферменти циклу Кребса, викликаючи енергетичний дефіцит у нейронах і лактат-ацидоз. Клінічно це проявляється з перших діб-місяців життя симптомами інтоксикації (в’ялість, погане смоктання, блювання, запах сиропу з сечі), чергуванням гіпотонії та гіпертонії, судомами, комою, а при виживанні — тяжкою затримкою психомоторного та розумового розвитку. Регуляція BCKDH здійснюється ковалентною модифікацією: кіназа фосфорилює Е1-субодиницю (інактивація) при високому рівні АТФ, лейцину чи низькому інсуліну, тоді як фосфатаза активується при низькому АТФ. При генетичному дефекті ферменту регуляція не працює, і блок катаболізму є повним або частковим. Саме одночасне підвищення валіну, ізолейцину, лейцину та їх кетокислот з характерним запахом сечі є патогномонічним для MSUD і відрізняє її від усіх інших аміноацидопатій.