Для запобігання віддалених результатів чотиридобової малярії пацієнту 42-х років призначили примахін. Вже на 3 добу від початку лікування терапевтичними дозами препарату в пацієнта з’явилися біль у животі та в ділянці серця, диспепсичні розлади, загальний ціаноз, гемоглобінурія. Що стало причиною розвитку побічної дії препарату?

Чому це правильна відповідь

Примахін — єдиний препарат, здатний знищувати гіпнозоїти Plasmodium vivax та Plasmodium ovale в гепатоцитах, тому його призначають для радикального лікування та запобігання віддаленим рецидивам три- та чотиридобової малярії. Основний механізм токсичності примахіну полягає в утворенні активних метаболітів (гідроксильованих похідних), які є сильними окислювачами і спричиняють окисний стрес у еритроцитах. У нормі еритроцити захищені від окисного пошкодження пентозофосфатним шляхом, де глюкозо-6-фосфат-дегідрогеназа (Г6ФД) каталізує утворення НАДФН, необхідного для відновлення глутатіону. При генетичній недостатності Г6ФД (Х-зчеплена рецесивна мутація, найчастіше варіанти Mediterranean, A⁻ або Mahidol) рівень НАДФН різко падає, глутатіон не відновлюється, накопичуються перекиси, денатурується гемоглобін з утворенням тілець Гейнца, що призводить до внутрішньосудинного гемолізу. Клінічна картина гострого гемолізу при дефіциті Г6ФД на тлі примахіну розвивається на 2–4 добу навіть при терапевтичних дозах і включає біль у животі та попереку, лихоманку, темне забарвлення сечі (гемоглобінурія), загальний ціаноз (метгемоглобінемія), падіння гематокриту, підвищення непрямого білірубіну. Біль у ділянці серця виникає через гіпоксію внаслідок анемії та метгемоглобінемії. Ці прояви є патогномонічними саме для дефіциту Г6ФД і не зустрічаються при інших причинах ускладнень примахіну. Фармакокінетично примахін швидко всмоктується в ШКТ, метаболізується в печінці за участю CYP2D6 та моноаміноксидази до карбоксильованих та гідроксильованих похідних, виводиться нирками. Токсичні метаболіти утворюються незалежно від функції печінки та нирок, тому сповільнення екскреції чи кумуляція не є причиною гемолізу, а потенціювання іншими препаратами (наприклад хініном) лише незначно підвищує ризик. Клінічно примахін протипоказаний при встановленому дефіциті Г6ФД; перед призначенням у ендемічних регіонах обов’язково проводять скринінг активності ферменту. При легкому дефіциті (варіант A⁻) препарат можна застосовувати обережно під контролем, при тяжкому (Mediterranean) — абсолютно протипоказаний. Описана картина є класичним проявом примахінового гемолізу внаслідок генетичної недостатності Г6ФД і чітко відрізняється від гепатотоксичності, нейтропенії чи метгемоглобінемії без гемолізу.