Хворий 37 років, що страждає на облітеруючий ендартеріїт судин нижніх кінцівок, отримує фенілін в добовій дозі 60 мг / кг. У зв'язку з проявами судомного синдрому (в анамнезі ЧМТ) призначений фенобарбітал, після відміни якого у хворого виникло носова кровотеча. Дане ускладнення пов'язане з:

Чому це правильна відповідь

Фенілін (феніндіон) є непрямим антикоагулянтом — антагоністом вітаміну К, що конкурентно інгібує вітамін-К-епоксид-редуктазу та вітамін-К-карбоксилазу в печінці, пригнічуючи γ-карбоксилювання факторів згортання II, VII, IX, X та протеїнів C і S; метаболізується переважно мікросомальними ферментами печінки (переважно CYP2C9 та частково CYP3A4) з утворенням неактивних метаболітів, що виводяться нирками. Фенобарбітал є класичним не селективним індуктором ферментів системи цитохрому P450 (особливо CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4), що при тривалому прийомі значно прискорює метаболізм феніліну, скорочуючи його період напіввиведення та знижуючи плазмову концентрацію. Після відміни фенобарбіталу індукція ферментів поступово зникає протягом 2–4 тижнів, метаболізм феніліну сповільнюється, а при збереженні попередньої дози 60 мг/добу концентрація антикоагулянта в крові різко підвищується, що призводить до гіпопротромбінемії та кровотечі. Фармакокінетична взаємодія типу «індуктор — субстрат» є класичною для барбітуратів і непрямих антикоагулянтів: під час одночасного прийому потрібне підвищення дози феніліну, а після відміни індуктора — негайне зниження дози, щоб уникнути кумуляції та кровотеч. Носова кровотеча у хворого виникла саме через відновлення нормальної швидкості метаболізму феніліну після припинення індукції CYP2C9 фенобарбіталом, що спричинило різке зростання концентрації антикоагулянта при незміненій добовій дозі. Жоден інший варіант не пояснює тимчасову залежність ускладнення від відміни фенобарбіталу: гальмування мікросомального окислення мало б протилежний ефект, а кон’югація чи інші типи реакцій не є провідними шляхами метаболізму феніліну. Таким чином, ключовою фармакологічною ознакою є ферментна індукція фенобарбіталом системи цитохрому P450, що при його відміні призводить до уповільнення елімінації феніліну, його кумуляції та геморагічного ускладнення.