У пацієнта з діагнозом: цукровий діабет, виявлено підвищений вміст кетонових тіл у крові. Із якої сполуки синтезуються кетонові тіла?

Чому це правильна відповідь

Кетогенез є процесом синтезу кетонових тіл (ацетоацетату, β-гідроксибутирату та ацетону) в мітохондріях гепатоцитів при станах з посиленим β-окисненням жирних кислот та відносним надлишком ацетил-КоА. Безпосереднім субстратом кетогенезу є ацетил-КоА, який утворюється в матрикс мітохондрій при β-окисненні жирних кислот за участю ацил-КоА-дегідрогеназ, еноіл-КоА-гідратаз, 3-гідроксиацил-КоА-дегідрогеназ та тіолаз. Дві молекули ацетил-КоА конденсуються до ацетоацетил-КоА за участю β-кетотіолази (тіолази), далі ацетоацетил-КоА приєднує третю молекулу ацетил-КоА з утворенням 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) за участю ГМГ-КоА-синтази, а потім ГМГ-КоА ліаза розщеплює його на ацетоацетат та ацетил-КоА. Ацетоацетат відновлюється до β-гідроксибутирату за участю НАДН-залежної β-гідроксибутиратдегідрогенази або спонтанно декарбоксилюється до ацетону. Регуляція кетогенезу відбувається на рівні надходження ацетил-КоА та активності ключових ферментів: при цукровому діабеті дефіцит інсуліну та відносний надлишок глюкагону пригнічують гліколіз та ліпогенез, активуючи гормончутливу ліпазу в адипоцитах, що посилює мобілізацію жирних кислот та їх β-окиснення в печінці. Високий рівень НАДН/НАД+ співвідношення в мітохондріях спрямовує ацетил-КоА не в цикл Кребса (через інгібування піруватдегідрогенази та ізоцитратдегідрогенази), а в кетогенез. ГМГ-КоА-синтаза є регуляторним ферментом, який індукується при голодуванні чи діабеті. При неконтрольованому цукровому діабеті масивний кетогенез призводить до кетоацидозу: накопичення ацетоацетату та β-гідроксибутирату знижує pH крові, викликаючи метаболічний ацидоз з компенсаторною гіперветиляцією (дихання Куссмауля), зневодненням та електролітними порушеннями. Саме ацетил-КоА є єдиним безпосереднім джерелом для синтезу всіх кетонових тіл, і його надлишок при інсуліновій недостатності є ключовою біохімічною причиною кетонемії, тоді як інші КоА-похідні (бутирил-КоА, ацил-КоА) є проміжними в β-окисненні, але не безпосередньо конденсуються до кетонових тіл.