Який фермент обміну холестеролу інгібується хенодезоксихолевою кислотою?

Чому це правильна відповідь

Обмін холестеролу включає його біосинтез у цитозолі та ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, де ключовим регуляторним етапом є відновлення 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА, або β-ГОМК) до мевалонату, що каталізується β-ГОМК-редуктазою (ГМГ-КоА-редуктазою) за участю двох молекул НАДФН. Ця реакція є швидкість-лімітуючою в шляху синтезу холестеролу, оскільки мевалонат далі перетворюється на ізопреноїдні одиниці, сквален, ланостерин і кінцевий холестерол. Хенодезоксихолева кислота, як первинна жовчна кислота, що повертається до печінки через ентерогепатичну циркуляцію, активує ядерний рецептор FXR, який пригнічує транскрипцію гена ГМГ-КоА-редуктази та зменшує її активність, тим самим знижуючи ендогенний синтез холестеролу. Регуляція β-ГОМК-редуктази багатошарова: алостеричне пригнічення холестеролом та його оксипохідними, ковалентна модифікація через фосфорилювання (інактивація AMP-активованою протеїнкіназою при низькому АТФ, активація фосфатазою під впливом інсуліну), транскрипційна регуляція через SREBP-2 (активація при низькому холестеролі) та пригнічення жовчними кислотами через FXR і LXR. Хенодезоксихолева кислота ефективніше пригнічує синтез холестеролу порівняно з холевою кислотою, що використовується в терапії холестеринового холелітіазу для десатурації жовчі. Порушення регуляції цього ферменту призводить до гіперхолестеринемії, атеросклерозу та жовчнокам'яної хвороби з холестериновими каменями. Клінічно гіперактивність β-ГОМК-редуктази спостерігається при гіперхолестеринемії, тоді як її інгібування статинами (ловастатин, симвастатин) знижує рівень ЛПНЩ і ризик серцево-судинних захворювань. Хенодезоксихолева кислота зменшує насичення жовчі холестеролом, розчиняючи камені та запобігаючи їх утворенню, саме через пригнічення синтезу нового холестеролу в печінці. Наслідками надмірного синтезу холестеролу є накопичення в судинах з утворенням атероматозних бляшок, тоді як інгібування ферменту жовчними кислотами підтримує гомеостаз ліпідів. Саме b-ГОМК-редуктаза є правильним варіантом, оскільки хенодезоксихолева кислота безпосередньо пригнічує цей ключовий фермент біосинтезу холестеролу через негативний зворотний зв'язок, зменшуючи потік вуглецю від ацетил-КоА до холестеролу; це відрізняється від дії на ферменти естерифікації чи гідролізу естерів холестеролу, які не є швидкість-лімітуючими в синтезі.